肝癌是中國第四大高發癌症，致死率在所有癌症中排名第二。原發性肝癌始於肝組織，其中最常見的為肝細胞癌（HCC），占整體肝癌的90%。由於大多數肝癌患者被確診時已處於晚期，因此死亡率較高。基因檢測可以指導臨床診療、選擇靶向用藥以及評估遺傳風險。
針對基因檢測在肝癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.中國肝癌患者目前治療現狀如何？2.CSCO指南推薦肝癌患者的主要治療方案有哪些？3.晚期肝癌患者需要檢測哪些生物標誌物指導系統治療？4.為什麼指南推薦肝癌患者術後有必要檢測CTC？5.為什麼推薦肝癌患者行NGS多基因檢測？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了福建醫科大學附屬龍岩市第一醫院肝膽外科主任醫師——黃繼續教授，針對上述問題做了簡要解答。
黃繼續 教授
福建醫科大學附屬龍岩市第一醫院肝膽外科主任醫師
福建醫科大學 副教授
福建省醫學會肝病學分會委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會台海醫學發展委員會委員
福建省中西醫結合學會普通外科分會委員
繪真：中國肝癌患者目前治療現狀如何？
黃繼續教授：肝癌目前是我國第四大常見癌症及第二大癌症致死病因。肝癌起病隱匿，早期患者絕大多數沒有臨床症狀，高達七成的患者初診時就已經處於晚期階段，整體治療水平不理想。晚期患者不宜首選手術切除，而需要接受非手術的局部治療和系統治療。近年來，肝癌的藥物治療上已經從單一的索拉非尼靶向藥物治療到靶免聯合的組合治療，取得了顯著進展。例如，抗血管生成藥物聯合免疫藥物用於晚期肝癌的治療可獲得30%的客觀緩解率（ORR），患者中位生存期也提高至20個月左右。除此之外，得益於當今時代藥物基因組學的飛速發展，以基因檢測分子標誌物指導的靶向治療，為越來越多的肝癌患者帶來了治療希望。目前，國內上市了多種藥物可供肝癌患者選擇，並且部分藥物已納入醫保報銷範圍，治療費用相較之前也有大幅度下降。因此，肝癌患者的治療已經展現出多點開花的樂觀局面，並且朝著更好的方向發展！
繪真：CSCO指南推薦肝癌患者的主要治療方案有哪些？
黃繼續教授：晚期肝癌患者治療已經全面進入免疫聯合治療的時代，近年來，CSCO肝癌診療指南在藥物的選擇上，對患者一、二線推薦的治療方案均在不斷擴展，一線治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼等系統性治療方案外，新增阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及多納非尼等方案，而且三者均在大規模的隨機對照臨床試驗中取得了優於傳統一線藥物索拉非尼的臨床效果。CSCO指南肝癌二線治療藥物則在瑞戈非尼的基礎上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等方案。總體看來，新入選藥物的藥物類型眾多，包括PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑、抗血管生成藥物以及多靶點抑制劑，使晚期肝癌患者有了更多的治療選擇。而從最新的2022版肝癌CSCO指南更新角度來看，患者的二線治療可選擇I級專家推薦的瑞戈非尼、上述PD-1單抗或阿帕替尼作為首選方案，其次就是考慮II級推薦的聯合化療以及III級雙免疫治療。
繪真：晚期肝癌患者需要檢測哪些生物標誌物指導系統治療？
黃繼續教授：現階段，相對於肺癌、乳腺癌等癌症而言，能夠有效指導肝癌系統治療的基因標誌物還比較有限。考慮到免疫治療在晚期肝癌系統治療中的優勢表現，PD-L1/MSI/TMB這三個獲批實體瘤的免疫療效指標，也深受一些指南共識的推薦。NCCN指南推薦晚期肝癌患者應該檢測MSI-H/dMMR指標，不僅指導評估帕博利珠單抗的治療療效，而且新獲批的多斯塔利單抗的治療適應症也是經治後的MSI-H/dMMR實體瘤患者。根據KEYNOTE-224和CheckMate-459臨床研究已經證實，PD-L1表達檢測可以指導實體瘤患者免疫治療療效。在肝癌靶向治療上，BRCA1/2基因突變可以指導奧拉帕利等PARP抑制劑的治療，尤其是具有BRCA1/2突變腫瘤家族史的肝癌患者，需考慮進行胚系檢測指導治療和遺傳諮詢。目前，NTRK1/2/3基因融合已經被廣泛用於所有實體腫瘤的靶向治療指導，靶向藥物拉羅替尼和恩曲替尼已經在國內上市。雖然NTRK融合變異在肝癌中的發生率偏低，但一旦檢出也是肝癌患者可及性的治療選擇。
繪真：為什麼指南推薦肝癌患者術後有必要檢測CTC？
黃繼續教授：近年來，「液體活檢」在肝癌早期診斷和療效評估中展現出重要價值。研究證實，相比於血清AFP等臨床常用血清學分子標誌物，液體活檢，如循環腫瘤細胞（CTC）檢測，循環腫瘤ctDNA檢測可能具有更高的靈敏度和特異度。CTC從本質上說，是由腫瘤組織釋放到血液循環系統中的腫瘤細胞，攜帶原位腫瘤基因組信息，並且在腫瘤轉移過程中發揮至關重要的作用。研究發現，術後早期轉移的肝癌患者CTC檢出率高達90.5%，並且CTC數量和陽性率會伴隨TNM分期的進展不斷增加。華中科技大學同濟醫院的研究表明，患者手術後CTC數目減少會提示治療效果良好，不易轉移，並且相比較CTC數目增加或維持陽性的患者而言，中位總生存期延長近一倍（28.9個月vs16.8個月）。因此，專家共識明確指出，針對早期手術後或者放療後的肝癌患者，外周血中CTC數目是腫瘤復發轉移的獨立預測因素，可作為預後和評價療效的有效指標，並且CTC數目比血清標誌物AFP檢測更能反映治療效果。
繪真：為什麼推薦肝癌患者行NGS多基因檢測？
黃繼續教授：客觀地說，現階段，指南推薦的肝癌治療藥物中，絕大多數都無需依靠基因檢測的指導。那麼，是不是就說肝癌患者做NGS基因檢測沒有意義呢？其實並不是的。研究表明，肝癌的突變基因眾多，也不乏MET、BRCA、TSC等，有藥物獲批於其他癌種中的靶向基因突變。而基於腫瘤異病同治的理念，這些突變的檢出，也為晚期患者提供跨適應證用藥的治療探索，相關成功的案例報道也是數不勝數。除了靶向治療之外，肝癌中最常檢出的多個基因突變，也是肝癌患者的診斷及預後預測因子，例如，共識提到，TERT基因啟動子變異被證明是肝癌發生的早期分子事件，可作為潛在的輔助臨床診斷的標誌物。另外，包括TERT、TP53等基因突變與患者較差的生存和較高的死亡率相關。所以，通過NGS多基因檢測這些分子標誌物，可能為肝癌患者，尤其是那些經過多線系統治療後，仍出現復發/進展的患者，帶來更好的個體化治療管理。