年初，新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情像是煙霧般蔓延在祖國大地，從最初的驚訝不安，到恐慌害怕，到積極防禦，戴口罩、宅在家最終成為人民群眾齊心「抗毒」的手段。但在疫情之初，板藍根、維生素C（VC）、連花清瘟等藥物仍成為大眾眼裡的香餑餑，其中，VC作為一種人體必需微量元素，素有「美白、抗氧化、增強抵抗力」之說，但「VC可預防冠狀病毒肺炎」卻遭打假，是全盤否定，還是部分可取？VC和我們的免疫功能到底有什麼關係？其真實價值到底有多大？
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一切還得從「預防」說起
說到疾病預防，宏觀上來講是「強身健體、規律作息、加強營養等」以獲得一個良好的身體狀態；從微觀上來講便是使得人體免疫系統保持在一個良好的狀態，可以抵抗病原微生物的侵襲。宏觀預防可以通過我們自身的行為管控可以很好地被理解，而微觀預防涉及到我們的免疫系統，似乎就變得複雜難懂，某些保健品常以「激活XX因子、增強屏障修護功能、抗氧化」等語句將其渲染成為增強免疫功能的神藥，但我們的免疫系統真的需要這些藥物的輔助嗎？「營養物質」與我們的免疫系統有什麼關係？什麼時候我們才需要攝入這些「營養物質」？
「免疫」知多少
「免疫」是一個大家耳熟能詳的詞彙，活躍在醫學界各個的熱門研究隊列中，但是究竟什麼是「免疫」？
「免疫」一次最早見於中國明代醫書《免疫類方》，指的是「免除疫癘」，也就是防治傳染病的意思。免疫的英文「immunity」最早源於羅馬時代描述免疫個人勞逸或對國家義務的一個拉丁文詞「immunitas」，隨後被人們用於描述在瘟疫中感染後康復且獲得對該病再次感染的抵抗力。我們人體具有一個完善的免疫系統，通過免疫應答來識別和清除入侵的病原微生物、機體內突變的和衰老、凋亡的細胞等「非己」物質。我們的免疫系統包括免疫器官、細胞和分子三部分，主要通過皮膚黏膜、先天性免疫（非特異性免疫）和適應性免疫（細胞免疫和體液免疫）三道防線發揮其三大功能（表1）。
表1 免疫系統功能及相關疾病
免疫系統縱貫全身，可通過各類已知或未知的分子生物學機制影響其他組織器官功能，成為解釋許多疾病的機制「轉錄翻譯」儀；相反地，免疫系統也受到全身多系統影響，其「故障」病因較為複雜。本文主要從營養物質角度出發，逐步探索VC與免疫的關係。
免疫功能與營養物質
目前免疫功能與營養物質之間的聯繫機制尚未完全明確，值得肯定的是，免疫細胞與人體其他細胞一樣，在適當的時候需要充足的能量、宏量營養素（macronutrients）和微量營養素（micronutrients）來保證生長、維持正常功能狀態。近年來，「免疫營養（immunonutrition）」逐漸成為研究熱點，免疫營養素（immunonutrients）被定義為影響免疫炎性反應的營養元素，宏量營養素（游離脂肪酸、葡萄糖、核苷酸和胺基酸）和微量營養素（維生素和微量元素）均在其中。而VC在正常免疫功能的調節中具有核心作用。
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VC又稱抗壞血酸，於1923年由匈牙利生物化學家和諾貝爾獎獲得者Szent-Gyorgyi首次分離，並由Howarth和Hirst合成。它以還原型抗壞血酸和氧化型脫氫抗壞血酸形式存在，可相互轉化並具有生物活性，是重要的抗氧化劑。VC容易被氧化，在鹼性和高溫環境中容易被破壞。人和其他靈長類動物因缺乏古洛糖酸內酯氧化酶（enzyme L-gulono-γ-lactone oxidase，GULO），不能通過糖醛酸途徑從葡萄糖和半乳糖合成VC，因此需要從食物中定期足量攝入。VC在血清中的正常範圍是30–90 mol / l（0.5-1.6 mg / dL），低於11 mol / l（<0.18 mg / dl）提示維生素缺乏。
1943年，食品和營養委員會（FNB）便為成年人VC推薦攝入量（RDA）設定參考值，目前RAD平均量男性約90mg/d，女性約90mg/d，成人的最高容許攝入量（UL）為2g/d。作為水溶性維生素，VC可隨尿液排出，不良反應較少，一般在攝入高於RAD數千倍時才容易出現毒性反應，但當攝入高於RAD的10-25以上時腎結石風險增高。
作為組織細胞必須的「食物」，VC主要在具體中發揮物質合成、抗氧化和基因表達等方面的作用。
（1） VC是羥化酶和單加氧酶的輔因子，有助於酪氨酸，葉酸和色氨酸的合成和代謝，並促進甘氨酸，脯氨酸，賴氨酸肉鹼和兒茶酚胺的羥基化。
圖1 VC作為輔因子的作用
註：VC是生物合成和基因調節單加氧酶和雙加氧酶家族的輔因子，參與膠原蛋白、肉鹼、兒茶酚胺激素（如去甲腎上腺素）和醯胺化肽激素（如加壓素）的合成；還羥化轉錄因子如缺氧誘導因子1α，以及甲基化的DNA和組蛋白，從而在基因轉錄和表觀遺傳調控中起作用。表示增強，而表示減弱。
（2） 通過將鐵還原為亞鐵態來增加腸道中鐵的吸收。
（3）促進膽固醇向膽汁酸轉化從而降低膽固醇水平，並促進腎上腺類固醇生成。
（4）保護氧化應激引起的脫氧核糖核酸（DNA）突變。
（5）中和自由基和其他活性氧（ROS），並降低發炎的風險和疾病的易感性。
······
VC與免疫
目前研究認為，VC對先天和後天性免疫應答都有免疫增強和免疫調節作用，對免疫器官（維持上皮屏障完整性）、免疫細胞（促進NK細胞活性、將幼稚CD4 + T細胞分化為輔助性T（Th）1細胞（可大量IFN-γ分泌）、免疫分子（促炎性細胞因子/趨化因子的產生以及粘附分子的表達）具有不同影響（表2）。
表2 VC對免疫功能的影響
VC對所有白細胞均可產生影響，淋巴細胞主要分為三類：T細胞，B細胞和NK細胞，VC可以改善由淋巴細胞的不同亞群介導的免疫反應。研究發現，健康成年人在28天內接受1 g /d的VC後收到感染時T淋巴細胞增殖以及細胞因子和免疫球蛋白產生增多；1–3 g /d，超過1周可增強健康成年人的中性粒細胞趨化性。值得注意的是，血漿VC劑量為100mg時白細胞達到飽和，且白細胞攝取的VC含量較血清高（50-100倍），證明其在細胞免疫功能中的重要作用。中性粒細胞，單核細胞和淋巴細胞等需要通過鈉依賴性維生素C轉運蛋白（SVCT）和鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白（GLUT）獲得VC。
圖2 VC與免疫細胞
註：NFkB，核轉錄因子；NET，嗜中性粒細胞外陷阱；CTL，細胞毒性T細胞；DTH，遲髮型超敏反應。
VC與免疫相關疾病
目前的證據表明，足量VC有助於提高免疫力。Linus Pauling首先發現大劑量VC對於治療癌症和普通感冒的價值，隨後，大劑量VC被廣泛用於治療和預防多種疾病如糖尿病、動脈粥樣硬化、白內障、青光眼、黃斑變性、卒中、心臟病等。
1. 普通感冒
研究表明，VC可以減輕普通感冒的症狀並縮短持續時間，但對於補充VC與降低感冒的發生率的結論仍不明確。既往研究發現，使用≥1.0 g /d的VC可以降低感冒的嚴重程度和持續時間，但對感冒的發生率無顯著影響；但也有研究表明更高劑量的VC可以減少感冒的發生率；此外，另有研究認為，補充VC可以減少重度壓力人群（如士兵、運動員和患有慢性壓力或肥胖症人群）的感冒發生率。
此外，關於普通感冒期間VC對增強免疫力的作用一直存在爭議。研究認為，足夠劑量的VC可通過增強T淋巴細胞增殖（通過影響細胞存活和凋亡信號）並影響T淋巴細胞對感染的功能來激發免疫反應。另一方面老年人循環和免疫細胞中VC含量較低，可能與老年人感冒感染容易合併嚴重的細菌感染如肺炎或支氣管炎發作等有關。
2. 感染
在感染過程中人體免疫系統扮演著十分重要的角色，而VC則在次過程中起到重要的作用。在急性嚴重感染期間，炎性反應和代謝增強，人體免疫系統對VC需求增加，增加其消耗，使得血漿和白細胞中維生素C的濃度會隨著感染的開始而迅速下降，並隨著症狀的減輕而恢復到正常水平。目前研究發現，VC在緩解症狀、縮短病程和預防病毒、細菌和原生動物引起的感染方面有重要意義。
補充VC可有效改善上呼吸道感染症狀，並可將肺炎的發生率降低多達80％（肺巨噬細胞需要維生素C來協調抵抗空氣傳播的病毒和細菌的保護）。帶狀皰疹（HZ）由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的重新激活產生，VZV的急性感染通常會導致長期的皰疹後神經痛（PHN）。近期研究發現，PHN患者的血漿VC水平明顯低於健康人，服用VC可減輕與PHN和HZ相關的疼痛。而缺乏VC的飲食會增加對感染的敏感性，VC對免疫功能較弱的人有益。
3. 腫瘤
1949年VC對癌症預防作用被首次提出，並被不斷研究論證。既往研究表明，高劑量VC可以降低甚至消除各種類型的癌症，但結果存在爭議，。VC抗癌的可能機制包括：增強免疫系統；刺激膠原蛋白的形成；通過抑制酶防止轉移（擴散）；預防可能導致癌症的病毒；糾正經常與癌症患者有關的維生素C缺乏症；癌症患者手術後的傷口癒合；增強化療效果；降低化學療法的毒性；防止自由基破壞並中和某些致癌物；增強免疫反應和表觀遺傳調控等。
4. 過敏、炎症和自身免疫
抗氧化劑能力損傷會引起超敏反應、炎症和「自體免疫」，而VC正是有效的抗氧化劑。大劑量VC可以幫助治療鼻部過敏症狀。
肥大細胞是組織內的免疫細胞，經刺激會分泌參與變態反應和炎症的介質。VC可防止膜磷脂的脂質過氧化，並表現出自由基清除活性，VC耗竭與血液中組胺水平升高有關。但VC對過敏性和炎症性疾病的作用機制尚未完全了解。研究表明，轉錄因子NF-κB信號級聯促進炎症，大劑量VC通過抑制NF-κB信號傳導可對免疫系統產生調節作用。
免疫系統功能異常時會攻擊宿主細胞、組織和器官，導致自身免疫疾病。1990年，Animashaun首先進行了相關研究發現，VC對克羅恩病的T細胞功能發揮免疫調節作用。此外，VC在神經系統疾病包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、多發性硬化症和肌萎縮側硬化等神經退行性疾病中的作用也被廣泛研究。VC被認為可減少氧化還原穩態的改變和蛋白質的異常積累，減少神經退行性過程並改善神經退行性疾病的進展。
5. 年齡增長
免疫功能隨著年齡的增長而下降，這被稱為「免疫衰老」 ，與之相關的主要變化發生在胸腺質量、T細胞亞群比例、DTH反應、T細胞增殖反應以及B細胞功能和先天性免疫中。相反，晚期記憶T細胞和B細胞的數量和比例通常隨年齡增長而增加，以CD8 +細胞毒性T細胞為主。
與年輕人相比，老年人的血清和免疫細胞中循環的VC水平顯著降低。目前研究發現，衰老和維生素C缺乏都會導致免疫功能障礙，使高齡人群容易感染傳染病和非傳染病，而VC可用於增強老年人的免疫功能。
總結
VC是生物體中重要的微量元素，對於維持正常生理功能至關重要。但值得注意的是，儘管目前關於VC與免疫功能的研究仍處於待進一步驗證階段，部分結論或許存在爭議，但VC利用其神奇的抗氧化、助合成、調代謝、管基因等作用在免疫功能的維護上的確發揮了不可小覷的作用。不論如何，常規補充VC還是必不可少的！
參考文獻：
[1] 曹雪濤. 醫學免疫學（第7版）[M]. 人民衛生出版社. 2018,7.
[2] Carr A C, Maggini S. Vitamin C and immune function[J]. Nutrients, 2017, 9(11): 1211.
[3] Jafari D, Esmaeilzadeh A, Mohammadi-Kordkhayli M, et al. Vitamin C and the Immune System[M]//Nutrition and Immunity. Springer, Cham, 2019: 81-102.
[4] Chambial S, Dwivedi S, Shukla K K, et al. Vitamin C in disease prevention and cure: an overview[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2013, 28(4): 314-328.
[5] El-Senousey H K, Chen B, Wang J Y, et al. Effects of dietary vitamin C, vitamin E, and alpha-lipoic acid supplementation on the antioxidant defense system and immune-related gene expression in broilers exposed to oxidative stress by dexamethasone[J]. Poultry science, 2018, 97(1): 30-38.
[6] US Department of Health and Human Services. US Department of Agriculture. 2015–2020 dietary guidelines for Americans[J]. 2015.
[7] Asadi Farsani M, Fathi M, Adeli O A. The Effect of Vitamin C on the Mucosal Immune System of the Upper Respiratory Tract Following an Exhaustive Physical Activity Program[J]. Qom University of Medical Sciences Journal, 2017, 11(8): 9-21.