EGFR罕見突變仍然是治療的長期挑戰。EGFR罕見突變是外顯子18至21的一組異質性分子變異，包括G719X、L861Q和S768I點突變以及外顯子20插入突變，約占EGFR突變陽性NSCLC的10%至20%。與西方人群相比，EGFR突變在東亞人群中發生率較高（>50%），大多數數據來自對亞洲患者的研究。治療罕見突變的主要挑戰之一是其具有高度異質性，發生率較低，早期特定外顯子熱點檢測通常不覆蓋這些位點。不過，隨著常規臨床實踐中更靈敏的分子檢測得到越來越多的應用，如NGS（包括基於血漿）和多重聚合酶鏈式反應檢測，其檢出率有所提高，為這些患者提供了精準治療的機會。
阿法替尼獲批
不同於「經典」突變（包括EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R點突變）在里程碑式的臨床試驗中得到了充分研究，這些罕見突變的最佳治療方案仍不明確。臨床前和臨床數據發現，對第二代和第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的敏感性高於第一代，阿法替尼或奧希替尼被認為是合理的一線選擇。早期第一代EGFR TKIs研究顯示，患者對治療反應不同，預後較差，而阿法替尼研究報告了更有希望的結果，包括LUX-Lung試驗的事後分析顯示，38例主要罕見突變（如G719X、L861Q和S768I）患者亞組的客觀緩解率（ORR）為71.1%，中位無進展生存期（mPFS）為10.7個月。最近一項關於資料庫臨床試驗和擴展性用藥試驗大量患者的薈萃分析也顯示了阿法替尼在罕見突變和復合突變患者中的療效。基於此，FDA批准阿法替尼用於這些罕見突變，是目前唯一獲批該適應症的TKI。
LUX-Lung試驗EGFR罕見突變患者阿法替尼療效
奧希替尼治療
FLAURA試驗顯示，與第一代TKIs相比，接受奧希替尼治療的患者PFS和總生存期（OS）更優，試驗發表後，奧希替尼越來越多地用於EGFR敏感突變的晚期NSCLC的前線治療。然而，關於奧希替尼在罕見突變患者中的臨床療效數據很少。奧希替尼臨床試驗小病例系列和薈萃分析顯示，罕見突變患者奧希替尼獲益不明確。唯一的前瞻性2期韓國研究（KCSG-LU 15-09）報告，36例罕見突變患者經奧希替尼治療，ORR為50%，mPFS為8.2個月，中位OS（mOS）未達到。
KCSG-LU15-09試驗療效評估
KCSG-LU15-09試驗 (A) PFS (B) OS Kaplan-Meier曲線
Bar等人報告了UNICORN研究結果，該研究是一項多中心（9個國家22個中心）回顧性研究，納入了攜帶EGFR罕見突變（不包括外顯子20插入突變）的轉移性NSCLC患者，這些患者使用奧希替尼作為一線EGFR TKI治療。隊列包括60例患者，其中大多數是西方患者（83%）。G719X、L861Q和de novo T790M患者比例最高。整個隊列的ORR為61%，mPFS為 9.5個月，中位緩解持續時間（mDOR）為17.4個月，mOS為24.5個月。患者被分為兩組：A組（n=44）僅攜帶罕見突變，B組（n=16）攜帶包括常見和罕見突變的復合突變，對兩組進行了比較。儘管兩組的緩解率相似，但B組的治療結果顯著優於A組：mOS 31.4個月 vs 22.1個月（探索風險比=0.55，p=0.19），mPFS 30.0個月 vs 8.6個月（探究風險比=0.24，p=0.0017），mDOR 46.2個月 vs 11.0個月（p = 0.026）。
UNICORN研究各亞組奧希替尼療效
UNICORN研究結果突出了這一需求尚未滿足的領域，不可避免地引出了一個問題——什麼藥物對罕見突變患者最有效？
不同突變療效數據
對EGFR TKI的反應似乎取決於特定類型突變對藥物的敏感性以及克隆類型（主克隆或亞克隆），基於UNICORN和其他新的數據，這一點越來越明確。在UNICORN中，除了S768I（占比較低）和de novo T790M之外，奧希替尼在其他主要罕見突變G719X和L861Q（不包括合併常見突變）患者中的療效與2期KCSG-LU15-09一致。UNICORN中L861Q數據（11例患者ORR 78%，mDOR 16個月，mPFS 15.7個月）優於LUX-Lung試驗阿法替尼數據；然而，G719X數據似乎不顯著，臨床前數據顯示，與第一代TKIs和奧希替尼相比，G719X突變對阿法替尼更敏感，療效更好，這與其一致。研究顯示，作為獨特亞群，de novo T790M突變頻率在25%至65%之間（取決於所使用的檢測技術），已知其會導致第一代TKIs耐藥。臨床前模型發現阿法替尼很有希望，但T790M臨床結果令人失望。奧希替尼對T790M突變具有選擇性，獲批用於T790M陽性NSCLC二線治療。在UNICORN中，de novo T790M突變患者亞組的ORR為44%，mPFS為12.7個月。Tata紀念醫院最近發表的一項研究也報告，與接受其他治療的患者相比，接受奧希替尼一線治療的14例de novo T790M突變患者預後較好（ORR 64.3%，mPFS 19.8個月）。類似地，對於de novo T790M復合突變患者，奧希替尼是較優選擇，AURA和AZENT試驗顯示，常見突變合併de novo T790M突變的患者預後較好，支持這一點。
隨著靈敏度更高的NGS檢測的出現，復合突變更加常見，在EGFR突變陽性NSCLC中占比高達25%至39%，使治療選擇更複雜。UNICORN亞組分析發現含常見敏感突變的復合突變患者預後較好。與這一發現一致，有研究報道，含常見敏感突變的復合突變患者預後優於不含常見敏感突變的患者。然而，復合罕見突變（T790M以外）的奧希替尼數據仍然有限，鑒於臨床前證據支持與第一代和第三代TKIs相比，第二代TKI對復合突變有更廣泛的活性，阿法替尼可能仍是較優選擇。
腦轉移療效及安全性
考慮到EGFR突變的NSCLC患者終生腦轉移發生率較高，從而疾病負荷較高，預後較差，奧希替尼可能是較優選擇。FLAURA和早期試驗表明，奧希替尼顱內活性較高。值得注意的是，根據RANO-BM評估顱內療效，UNICORN中13例可評估患者的顱內ORR為46%，其中3例分別攜帶G719C和S768I，G719C和D761Y，以及L747_P753>S突變的患者達到完全緩解。這與KCSG-LU15-09研究結果類似，該研究中，5例CNS療效可評估的患者顱內ORR為40%。最後，與已發表的研究一致，UNICORN中奧希替尼安全性較高，因不良事件導致停藥和劑量調整的患者比例較低，與早期報告一致。而第二代TKIs劑量可能會因毒性而降低，影響藥物依從性。
UNICORN研究腦轉移療效評估
奧希替尼耐藥機制
關於UNICORN，值得注意的是，作者探索了罕見突變奧希替尼治療潛在耐藥機制。14例患者奧希替尼治療進展，進行了組織或液體活檢，其中7例患者檢出新的EGFR突變（C797S、D585Y、E709K）、TP53突變、c-Met擴增、PIK3CA突變和組織學（神經內分泌）轉化。這一發現很有趣，似乎與經典敏感突變患者奧希替尼治療進展報告的一致，提供了罕見EGFR突變TKI後耐藥數據。
UNICORN研究奧希替尼耐藥機制
EGFR外顯子20插入突變是常見突變之後，發生率第三高的EGFR突變，UNICORN未涉及這一突變，但現在通常將其區分開來，出現了幾種特定的靶向治療方案。鑒於缺乏頭對頭的比較數據，有必要開展更大規模的前瞻性臨床試驗評估針對獨特突變亞群的EGFR TKIs和聯合治療方案的有效性。針對罕見EGFR突變的MINOVA試驗（奧希替尼+化療）（NCT05215951）是一項此類研究，可進一步提供療效數據。
儘管獲得這些罕見突變群體的數據並不容易，但需要這些數據來更好地制定治療決策，不僅要基於特定突變療效，還要基於耐受性和可及性。UNICORN的數據令人鼓舞，奧希替尼應被視為阿法替尼合適且耐受性更好的替代選擇，用於攜帶EGFR罕見突變的NSCLC的前線治療，尤其對於de novo T790M突變和腦轉移患者。也可用於復合突變，特別是在含敏感突變的情況下。
參考文獻：
Tan WL, Lim DW. Is There a Unicorn Among the Uncommon EGFR Mutations? J Thorac Oncol. 2023 Feb;18(2):129-132. doi: 10.1016/j.jtho.2022.11.009. PMID: 36682837.