上尿路尿路上皮癌（UTUC）是腎盂或輸尿管最常見的尿路上皮惡性腫瘤。腎盂癌占腎盂所有腫瘤的 90%，因此腎盂內的腫塊通常被認為是UTUC。發生在腎盂、腎盞和輸尿管上段的腎細胞癌（RCC）極其罕見，尤其是MiT家族易位RCC，這使得這種病例更加罕見。本文報告了一例 54 歲男性，間歇性無痛性肉眼血尿，偶有血塊和尿痛，已有 2 年。增強CT和磁共振成像（MRI）掃描顯示左腎增大，腎盂、腎盞和上輸尿管可見軟組織腫塊。該患者的尿液細胞學檢查呈陽性。由於輸尿管上段管腔狹窄嚴重，輸尿管鏡檢查時未進行病理活檢。在本例中，結合臨床症狀、影像學檢查、尿液細胞學檢查和輸尿管鏡檢查，獲得了UTUC的術前診斷。因此，臨床進行了機器人輔助腹腔鏡根治性左腎輸尿管切除術和腹膜後淋巴結切除術。然而，患者術後病理確診為MiT家族易位腎細胞癌。手術很順利。圍手術期未發生腸管損傷及其它併發症。術後隨訪令人滿意。MiT家族易位腎盂、腎盞及輸尿管上段的RCC極為罕見，易與UTUC混淆，導致手術範圍擴大。術前應儘可能採用輸尿管鏡活檢或腫瘤穿刺活檢以獲得準確的病理結果，選擇正確的手術方法有利於患者良好的預後。
背 景
腎細胞癌（RCC）是一種常見的泌尿道惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的 2%-3% ，占所有腎臟腫瘤的 80%-85% 。RCC起源於腎小管的上皮細胞，而上尿路尿路上皮癌（UTUC）起源於腎盂或輸尿管。兩種類型腫瘤的起源和生物學特性不同，需要不同的手術治療。RCC偶見侵犯腎盂和腎盞，但腎盂、腎盞和輸尿管上段的RCC極為罕見。在本報告中，典型的臨床症狀，腎盂、腎盞和上輸尿管腫塊的影像學結果，以及尿液細胞學檢查陽性，導致術前診斷為UTUC。患者隨後進行了機器人輔助腹腔鏡根治性左腎輸尿管切除術和腹膜後淋巴結切除術。術後病理診斷為MiT家系易位腎細胞癌。在本病例報告中，MiT家族易位RCC位於腎盂、腎盞和上輸尿管，術前被誤診為UTUC。該案例的調查結果總結如下。
病 例
患者男，54 歲，間歇性無痛性肉眼血尿，偶有血塊和尿痛，這些症狀已有 2 年。患者在贛南醫學院第一附屬醫院體檢時接受增強CT檢查，發現雙側腎結石，左腎盂、腎盞和上輸尿管有軟組織腫塊，懷疑腫瘤性病變（圖1A–D）。患者有十餘年吸煙史，還有 12 年高血壓病史，定期口服降壓藥，血壓控制良好。關於既往手術史，患者於 2002 年行胸腺切除術，2004 年因右腎盂結石行腎盂切開取石術，2019 年因外傷導致左下肢脛骨骨折，行手術治療，無特殊用藥史及糖尿病史。術前生化檢查，血液分析顯示血紅蛋白 88 g/L，肝腎功能正常。磁共振增強掃描（MRI）顯示左腎增大，腎盂、腎盞及輸尿管上段可見軟組織腫塊，面積 10.8×7.5 c㎡。T1WI顯示混合信號，T2WI顯示混合的稍高信號，DWI顯示不均勻的高信號（圖2A-D）。增強掃描顯示動脈期輕至中度不均勻強化，靜脈期和遲發期強化程度減弱。腎實質被壓縮變薄。雙側腎盞可見結節狀T2WI低信號（圖2A-D）。可見腹膜後淋巴結。膀胱充盈良好，膀胱壁不厚，信號強度均勻，未見結節或腫塊。胸部CT未見明顯異常。左腎和右腎的腎小球濾過率（eGFR）分別為 8.48 和 38.56 mL/min。尿常規三項檢查（尿白細胞、尿紅細胞、尿蛋白）均呈陽性。顯微鏡下觀察到核質比異常，考慮為腫瘤細胞。為了進一步明確診斷，在腰-硬聯合麻醉後進行了左側輸尿管鏡檢查和膀胱鏡檢查。術中發現左側輸尿管上段迂曲，黏膜表面凹凸不平，管腔狹窄，輸尿管鏡無法行至腎盂，未進行病理活檢。膀胱未見異常表現。根據典型的臨床表現、UTUC 的影像學特徵、尿液細胞學檢查陽性以及輸尿管鏡檢查結果，患者術前被診斷為左側UTUC伴腎結石和腎積水。
圖1 增強CT掃描，左腎盂、腎盞及輸尿管上段可見不規則軟組織腫塊陰影（A-D），動脈期腫塊明顯強化（B-D），雙腎中均觀察到多個結節狀緻密陰影（A-D）
圖2 增強MRI掃描（A-D），顯示左腎增大，腎盂、腎盞和輸尿管上段可見軟組織腫塊，並伴有雙側腎結石
患者及家屬均同意手術。10 月 9 日，在全麻下進行機器人輔助腹腔鏡左腎輸尿管根治性切除術及腹膜後淋巴結清掃術。手術順利，歷時 280 分鐘，出血 400 ml，術中輸注紅細胞2U。從患者體內取得活檢樣本，且腎臟和輸尿管完好無損。活檢樣本為從腎上極至腎盂、輸尿管上段切除的一軟組織腫塊，大小約 10×7 cm，與周圍組織界限清（圖3A）。基於蘇木精-伊紅（HE）染色和細胞病理學結果，考慮為RCC，有待通過免疫組化檢查進一步證實（圖3B、E）。腫瘤鄰近腹膜未發現腎盂侵犯，未見明確的脈絡膜動脈瘤栓子或神經束侵犯，輸尿管、輸尿管及血管切緣未見癌腫，腹膜後淋巴結未見癌轉移（0/15）。免疫組化結果顯示CAIX（−）、CD10（+）、CK7（−)、CK20（−）、Ki-67（約5%+）、AMACR（+）、PAX8（+）、TFE3（+）和波形蛋白（−），證實為MiT家族易位RCC（位於左上尿路）並伴有大量壞死（圖 4A-I）。結合既往檢查結果和免疫組化檢查，懷疑MiT家族易位腎細胞癌，建議進行分子檢測以進一步明確診斷。隨後，利用TFE3和TFEB基因斷裂探針進行螢光原位雜交（FISH），證實腫瘤細胞中存在TFE3基因重排，斷裂信號為 58.5%（圖3C），並且沒有檢測到TFEB基因斷裂重排（圖3D）。術後病理分期為pT2bN0M0，I期。圍手術期無腸管損傷及其他併發症。患者對治療感到滿意。患者術後 8 天出院，定期隨訪 4 個月，未出現繼發感染、腸梗阻、局部復發等情況。
圖3
（A）腫瘤宏觀圖；（B、E）腫瘤鏡下圖（HE染色，×400）；（C、D）FISH結果
圖4 免疫組化（IHC）結果，診斷為MiT家族易位RCC
(A) CAIX(−)、(B) CD10 (+)、(C) CK7(−)、(D) CK20 (−)、(E) Ki- 67（約5%+），（F）AMACR（+），（G）PAX8（+），（H）TFE3（+），（I）波形蛋白（−）
討 論
UTUC 是腎盂或輸尿管最常見的尿路上皮惡性腫瘤。在歐洲和美洲人群中，它占所有尿路上皮癌的 5%-10%。普遍的臨床症狀通常與肉眼血尿或鏡下血尿有關。目前，UTUC的診斷主要基於影像學、尿細胞學檢查、輸尿管鏡檢查和活檢。影像學檢查中，計算機斷層尿路造影（CTU）和磁共振尿路造影（MRU）對UTUC診斷的準確性較高。特別是，CTU的敏感性為 92%，特異性為 95%，可以成為 UTUC 診斷和分期的首選。儘管患者尿細胞學檢查呈陽性，但仍存在假陽性的可能性。由於患者患有上尿路結石，脫落細胞的核質比值異常也可能是結石引起的長期慢性炎症刺激造成的。然而，如果條件允許，術前結合具有良好敏感性和特異性的FISH、免疫細胞學和腫瘤標誌物尿核基質蛋白22（NMP22），可能會提高診斷準確性。
在本例中，患者患有雙側腎結石。大多數研究人員認為，腎結石會增加RCC和UTUC的風險，尤其是首次出現腎結石的 40 歲以下患者。然而，UTUC風險增加與腎盂或輸尿管結石無關。風險增加通常是由於結石引起的慢性炎症刺激和感染以及尿液中潛在有害的溶質。這些均可能導致尿路上皮增殖的改變並起到致癌作用。此外，結石在近端腎小管中形成，腫瘤的發展可能與近端腎小管濾液中形成結石的鹽有關。這些溶質的存在可能會影響細胞代謝，從而導致乳頭狀腎細胞癌的風險增加。
術前獲得UTUC的準確病理診斷目前仍是臨床的一個難點。然而，使用輸尿管鏡檢查獲得組織進行病理學檢查是診斷的金標準。研究表明，輸尿管鏡檢查和活檢結果與最終病理腫瘤分級的匹配存在一些差異：低級別為 66%，高級別為 97% 。然而，多項研究表明，術前輸尿管鏡檢查更有利於檢測小病變並從腎盂或輸尿管獲得脫落細胞。當然，這一操作會使術後膀胱腫瘤復發的風險大大增加，但輸尿管鏡檢查和活檢仍然可以確診大多數患者。本例通過輸尿管鏡檢查發現左側輸尿管上段迂曲，粘膜表面凹凸不平，管腔迂曲狹窄。由於患者的臨床症狀為無痛性肉眼血尿，MRI和CT顯示腎盂、腎盞和輸尿管上段軟組織腫塊，以及尿常規三項檢查陽性，因此考慮為UTUC。基於這一考慮以及輸尿管上段管腔狹窄的嚴重程度，臨床在輸尿管鏡檢查時沒有進行病理活檢。不幸的是，這並不能為該病例的診斷提供直接的病理組織學基礎。
腎盂癌占腎盂所有腫瘤的 90%，因此腎盂內的腫塊通常被認為是UTUC。儘管腎癌可侵犯並穿透腎盂和腎盞，但發生於腎盂、腎盞和輸尿管上段的腎細胞癌卻很少見，臨床上僅有少數病例報道。因此，值得注意的是，當影像學提示腎盂和腎盞存在腫瘤時，並不總是表明還應考慮UTUC、RCC或轉移。位於腎盂、腎盞和輸尿管上段的腎細胞癌的發病機制仍不清楚。之前的報告提出了以下可能的機制。首先，由於腎盂的中空結構，當局限性腎細胞癌起源於腎盂周圍的邊緣實質或當腎細胞癌侵犯整個腎臟時，腎盂比腎實質更容易受到侵襲。其次，腫瘤細胞通過植入或侵入尿路黏膜並隨後在管腔中迅速增殖，侵入輸尿管甚至向下到達膀胱。本例術後病理證實RCC並未侵犯腎盂及上尿道黏膜，但在腎盂、腎盞及輸尿管上段形成腫塊，進一步導致輸尿管上段嚴重狹窄。因此，根據目前的TNM分期系統對腎盂、腎盞和輸尿管上段的RCC進行分期也提出了新的問題和挑戰。
術前對腎盂和腎盞腫塊的正確診斷有助於選擇治療方案。UTUC和RCC具有不同的起源和生物學特徵，需要不同的手術治療。有報道顯示，由經驗豐富的執業醫師進行的腹腔鏡輸尿管根治性切除術，在圍手術期安全性和腫瘤控制方面與開腹輸尿管根治性切除術相當。在本例患者中，進行了機器人輔助腹腔鏡根治性左腎輸尿管切除術和腹膜後淋巴結切除術。出人意料的是，患者術後病理確診為MiT家族易位腎細胞癌。
MiT家族易位RCC是一種罕見的RCC亞型。它在 2016 年WHO泌尿腎系統腫瘤分類中被引入，涉及的融合基因包括MiT/TFE家族基因、MITF、TFEB和TFE3。它是高度惡性的，約占成人偶發腎細胞癌病例的 1%–5% 。MiT家族易位腎細胞癌的臨床表現是非特異性的，包括與UTUC相似的無痛性肉眼血尿和腰痛。病變主體多在腎髓質內，具有實性、囊性結構，影像常見出血、壞死、囊性變、鈣化、假包膜等表現。實性成分在CT上呈稍高信號，在MRI T1WI上呈稍高信號，在MRI T2WI上呈稍低信號，在MRI DWI上呈高信號。手術切除是目前首選的治療方法，主要包括根治性腎切除術（RN）和部分腎切除術（PN），可根據患者的年齡、腫瘤大小、有無淋巴結或遠處轉移等情況進行選擇。
患者手術順利，術後恢復良好，達到了相同的治療結果，且沒有其它副作用。然而，由於術前誤診UTUC，仍進行了不必要的全長輸尿管和膀胱袖狀切除術，以確保最佳的腫瘤控制結果。而且還進行了同側腹膜後淋巴結清掃術，擴大了手術範圍，造成了更大的創傷，值得反思。對於術前診斷可疑的腫瘤病例，可採用術中冰凍病理檢查，以提高治療準確性並確定後續治療方法，避免造成更多創傷。但對於疑似UTUC的患者，術中冷凍病理不僅會破壞輸尿管的完整性，破壞無瘤原則，而且容易導致腫瘤腹腔種植，故本例未進行。由於輸尿管鏡檢查發現該患者輸尿管嚴重狹窄，無法獲取活檢標本。如果術前進一步對腫瘤進行穿刺活檢，患者可能會獲益更多，值得進一步探索。
參考文獻：
Zou Y, Liu L, Xie X, Zhong C, Wang Q, Yan S, Liu Q. Case Report: A MiT family translocation renal cell carcinoma in the renal pelvis, calyces and upper ureter misdiagnosed as upper tract urothelial carcinoma. Front Oncol. 2023 Aug 16;13:1197578. doi: 10.3389/fonc.2023.1197578. PMID: 37664061; PMCID: PMC10468567.