Haalthy導讀
SITC 2019大會報道了我國自主研發的個體化新抗原腫瘤疫苗治療多藥耐藥晚期非小細胞肺癌的I期臨床研究的最新數據。
研究數據顯示接受疫苗治療後療效達到客觀緩解的患者全部為EGFR突變，而且接受疫苗+EGFR靶向藥治療的患者中位總生存期更長，達到13.8個月。
疫苗安全性良好，接受疫苗治療的24例患者中3例患者出現短暫的1級不良反應（疲乏2例、發燒1例、皮疹1例），未發現治療相關的不良反應。
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個體化新抗原腫瘤疫苗更有針對性
腫瘤疫苗的作用是告訴免疫系統腫瘤這個「壞人」是長什麼模樣的，好讓免疫系統按圖索驥找出腫瘤並消滅之。
但以往的腫瘤疫苗，例如時不時在網上傳一下的古巴疫苗，治療肺癌的效果實際上並不好，這些疫苗療效不好的原因有很多，非個體化疫苗缺乏針對性是一個重要原因。
目前腫瘤疫苗的熱點是個體化新抗原疫苗，通過對患者的腫瘤組織樣本進行基因測序，找出新抗原，並製成個體化新抗原腫瘤疫苗。
新抗原（Neoantigen）通常由腫瘤細胞基因組突變產生，僅存在於腫瘤細胞，所以又稱為腫瘤特異性抗原（TSA）。由於正常細胞不會產生和表達TSA，所以能更有效的激發機體免疫反應。
由於腫瘤細胞的體細胞突變是隨機的，相同病理類型腫瘤的不同患者之間出現相同新抗原的可能性低於1%，理論上難以「預製」新抗原。
所以每一例腫瘤患者接受新抗原腫瘤疫苗治療前，都必須對腫瘤組織進行基因測序，分析和預測可能作為治療靶點的新抗原。
國產疫苗，EGFR突變患者療效好
SITC大會口頭報告了由天津市北辰醫院、天津亨佳生物及美國MD安德森癌症研究中心聯合開展新抗原腫瘤疫苗治療晚期非小細胞肺癌的I期臨床研究。
入組患者進行組織活檢，檢測508個腫瘤相關基因，以便進行個體化新抗原腫瘤疫苗製備，基因測序和疫苗製備需要3-10周的時間。
疫苗製備完成後患者每周皮下注射一次疫苗，同時注射TLR-7激動劑咪喹莫特，以對免疫系統進行共刺激。
患者最少接受12周疫苗注射，12周後患者可以選擇繼續疫苗注射或疫苗聯合EGFR靶向藥治療。
（圖一 研究設計）
31例晚期非小細胞肺癌患者提供了腫瘤組織樣本進行基因測序，成功為27例患者設計出個體化新抗原腫瘤疫苗，4例患者基因測序失敗。最終24例患者接受了疫苗治療，3例患者疫苗製備期間疾病進展或失訪。
（圖二）
最終77%入組患者接受了疫苗治療，測序失敗以及疫苗製備期間疾病進展都會導致患者無法接受疫苗治療
接受疫苗治療的患者中18例為腺癌，6例為鱗癌，均為標準治療（包括手術、放化療、靶向治療）失敗的患者，其中16例為EGFR突變患者。
疫苗治療的結果：1例患者完全緩解，6例患者部分緩解，9例患者疾病穩定，客觀緩解率29%，疾病控制率67%。
值得注意的是客觀緩解（完全緩解+部分緩解）的患者全部為EGFR突變。
在5例客觀緩解患者中觀察到強烈的針對EGFR的特異性T細胞反應，其中3例患者產生了單獨針對EGFR L858R驅動突變產生的抗原肽的強烈T細胞反應，EGFR L858R突變是主要的EGFR驅動突變類型，這提示有可能為EGFR L858R突變患者預製共享新抗原疫苗。
（圖三 患者持續治療時間與腫瘤變化瀑布圖）
研究還發現，完成12周疫苗注射後選擇繼續疫苗聯合EGFR靶向藥治療的患者中位總生存期達13.8個月，相比沒有接受EGFR靶向藥治療的患者顯著延長。
（圖四）
三組患者的療效，分別是PPV-1單純疫苗治療的EGFR野生型患者，PPV-2單純疫苗治療的EGFR突變患者，PPV-3疫苗聯合EGFR靶向藥的EGFR突變患者。
（圖五 三組患者的總生存期曲線）
綠色為疫苗+靶向的EGFR突變患者，黑色為單純疫苗治療的EGFR突變患者，紅色為單純疫苗治療的EGFR野生型患者，留意綠色曲線，超過40%的患者生存期在20個月以上
安全性方面接受疫苗治療的24例患者中3例患者出現短暫的1級不良反應（疲乏2例、發燒1例、皮疹1例），未發現治療相關的不良反應。
天津市北辰醫院腫瘤科正在開展另一項個體化新抗原肽疫苗對實體瘤的Ⅰ期臨床研究，登記號ChiCTR-IIR-17010557。
腫瘤疫苗不宜單兵作戰
疫苗只解決了免疫系統找到腫瘤的問題，但晚期腫瘤患者的腫瘤微環境大多是免疫抑制性的，免疫系統即使找到腫瘤也很難發揮作用，所以注射腫瘤疫苗後儘管最初有效，因為免疫抑制療效也不持久。
從上述研究結果也可以看到腫瘤疫苗聯合EGFR靶向藥對於EGFR突變患者療效較好，對於沒有驅動突變的患者，腫瘤疫苗聯合PD-1/PD-L1單抗或者抗血管生成藥物或許也能提高療效。
參考資料：
1、Gregory A. Lizee et al. Neoantigen vaccination targeting shared epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations induces clinical and immunological responses in non-small cell lung cancer patients. Precentde at SITC 2019.
2、https://med.sina.com/article_detail_103_1_30859.html
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（封面圖片來源：攝圖網）