近期發表的研究發現，阿片類藥物和P2Y12抑制劑（口服製劑）之間的相互作用可能會對急性冠脈綜合徵（ACS）患者造成影響。
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阿片類藥物和P2Y12抑制劑口服製劑的相互作用
雙聯抗血小板治療（DAPT，阿司匹林+P2Y12抑制劑）是ACS患者最初的標準治療策略。現行ACS指南和更新的DAPT指南均推薦，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）後的患者使用P2Y12抑制劑替格瑞洛、氯吡格雷或普拉格雷，進行快速血小板治療。另外，在ACS急性期和PCI期間，患者通常使用阿片類藥物進行鎮痛和鎮靜治療。ACS指南推薦使用嗎啡作為阿片類藥物。
然而，目前阿片類藥物與P2Y12抑制劑相互作用的機制尚未完全明確。眾所周知，阿片類藥物可使胃腸蠕動減慢，延緩胃排空，從而延遲P2Y12口服製劑的吸收和起效時間，如圖1。如果阿片類藥物使P2Y12抑制劑的吸收減慢，進而可能會降低其抗血小板作用。
圖1 阿片類藥物嗎啡與氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛的相互作用
一些非隨機、回顧性試驗試圖探究這種藥物-藥物相互作用的影響。Trip J.Meine博士等對非ST段抬高型心肌梗死（Non-STEMI）患者進行的評估顯示，嗎啡與死亡率顯著增加相關。Mickael Bonin博士等對ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者進行的評估顯示，嗎啡與主要心血管事件的顯著增加無關。
2018年，FDA要求所有三種P2Y12抑制劑口服製劑的藥品生產廠商在藥品說明書上增加警告，說明聯合使用阿片類藥物會延遲和降低P2Y12抑制劑的濃度。此警告進一步建議需要使用阿片類藥物的ACS患者考慮使用非腸道抗血小板藥物。
此外，隨機臨床試驗評估了阿片類藥物對所有三種P2Y12抑制劑口服製劑的影響。
替格瑞洛
1. IMPRESSION試驗
IMPRESSION試驗是一項隨機、雙盲試驗，在研究中對比了服用180 mg替格瑞洛的STEMI或Non-STEMI患者靜注5 mg嗎啡或安慰劑的療效。研究的主要結局是服用替格瑞洛12h內的活性藥物暴露。
研究顯示，與對照組患者相比，嗎啡治療組患者的藥時曲線下面積（AUC）降低36%（P=0.003），峰值濃度延遲2h到達（4h vs. 2h，P=0.006）。在最初6h內，替格瑞洛的藥物暴露差異更為明顯，與對照組相比，嗎啡治療組患者的AUC降低55%（P=0.002）。嗎啡治療組患者的抗血小板活性在負荷劑量3h後降低，且與對照組患者相比，嗎啡組有更多的患者表現出血小板高反應性。在研究中，患者未出現死亡、心梗、卒中或TIMI大出血。
2. PACIFY試驗
PACIFY隨機試驗探究了短效阿片類藥物芬太尼對替格瑞洛濃度的影響是否與嗎啡相同。在研究中共納入了70例接受擇期PCI的患者，並利用VerifyNow系統測量患者的血小板反應性。
研究顯示，芬太尼治療組患者在接受負荷劑量治療後0.5h、1h和2h時的替格瑞洛濃度均較低，在24h時的濃度可降低41%。芬太尼組患者的血小板反應性在負荷劑量治療後2h顯著降低，且被定義為血小板高反應性的患者數量更高。負荷劑量後0.5h、1h、4h或24h時的血小板反應性無顯著差異，但該研究沒有足夠的效力來檢測這一結果的差異性。
總體而言，在阿片類藥物對替格瑞洛的濃度、峰值延遲效應和抗血小板活性降低方面，IMPRESSION和PACIFY試驗獲得了相似的結果。
氯吡格雷
一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在24例健康志願者中評估了靜注嗎啡（5 mg）或安慰劑對負荷劑量氯吡格雷（600 mg）血藥濃度和抗血小板作用的影響。研究中，通過血小板血管擴張劑刺激磷蛋白的磷酸化程度評估氯吡格雷的療效。
研究顯示，與對照組相比，24h時嗎啡治療組患者的氯吡格雷血藥濃度下降34%（P=.001）。從抗血小板角度來講，嗎啡導致氯吡格雷達到最大血小板抑制的時間延遲兩倍以上（3h vs. 1.25；P<0.001）。
儘管在該試驗中並不包括ACS患者，但所得結果與評估替格瑞洛在ACS患者中的結果相似。
普拉格雷
Guido Parodi博士等在一項評估直接PCI的STEMI患者中，探究了嗎啡對普拉格雷血小板反應性的影響。在替格瑞洛180 mg（134例）、替格瑞洛360 mg（71例）或普拉格雷60 mg（95例）1h、2h、4h後，通過VerifyNow試驗評估血小板反應性。
研究顯示，在1h（79.1% vs. 59.7%）、2h（52.8% vs. 29.2%）和4h（24.3% vs. 9.5%）時，嗎啡治療組具有高殘留血小板活性（PRU 208）的患者顯著增多。
研究表明，嗎啡治療組患者的抗血小板活性降低。然而，由於研究的效力不足，因此本研究並未發現兩組患者有臨床結局方面（死亡、再梗死、卒中、TIMI大出血和小出血）的差異。
我們將何去何從?
藥物提供者應該了解這種藥物與藥物相互作用的潛在臨床影響，並儘可能地避免聯合用藥。目前，已經提出了幾種阿片類藥物和P2Y12抑制劑聯合用藥的替代方案，但並未在臨床試驗中進行評估。
這些藥物替代方案包括口服負荷劑量的粉末狀P2Y12抑制劑，以加快吸收；在給予阿片類藥物時，同時給予增強胃動力的藥物來促進胃腸道蠕動；在PCI過程中避免芬太尼的使用；在PCI術後同時給予針對另一種血小板聚集途徑的GP IIb/IIIa受體抑制劑；使用靜脈注射類P2Y12抑制劑（如坎格瑞洛），以避免胃腸道吸收途徑。
現有數據表明，與阿片類藥物聯合使用時，口服P2Y12抑制劑的血藥濃度和抗血小板作用降低。阿片類藥物對各類P2Y12抑制劑口服製劑的血藥濃度和血小板抑制均有負面影響。在臨床結局方面，註冊試驗和事後分析的結果喜憂參半。這種藥物和藥物的相互作用對ACS和PCI患者臨床結局的影響尚需通過前瞻性臨床試驗進行分析。此外，在進行P2Y12抑制劑治療的患者中，考慮阿片類藥物治療時應尤為謹慎。
醫脈通編譯自：A look at the interaction between opioids and oral P2Y12 inhibitors:Are opioids blocking platelet inhibition?. Healio. January 2020.