作者：胡雪凇 朱佳男 韓美貴 梁銳石
單位：迪瑞醫療科技股份有限公司學術團隊
細胞因子風暴綜合徵（Cytokin storm syndrome，CSS）是由於感染微生物後刺激免疫系統短期內釋放大量炎症介質，可能導致全身性炎症反應、多器官臟器衰竭、高鐵血紅蛋白症、急性呼吸窘迫綜合徵等疾病。簡單的說就是面對嚴重感染，當免疫系統被激活到極限程度或者失去控制，炎症因子大量生成，形成「免疫風暴」在身體形成「自殺式攻擊」，不僅消滅病原微生物，同時對自身組織也造成極大損傷，可謂免疫系統的「捨身技」。
1939年Scott RB、Robb-Smith等人在Lancet上發表文章，提出了噬血細胞性淋巴組織細胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），起初命名為組織細胞性髓質網狀細胞增多症（histiocytic medullary reticulosis）[1]。1952年Farquhar、Claireaux等人提出了家族性噬血細胞淋巴組織細胞增多症（familial Hemophagocytic lymphohistiocytosis，fHLH）[2]。近80年來HLH慢慢被認知，這種疾病大多是由潛在的遺傳因素和後天接觸共同引發[3]。2002年SARS的爆發，CSS引發的多臟器功能不全，導致極高的病死率（近10%），使得人們對於CSS有了全新的認識。2005年Huang KJ, Su IJ等人發表文章提出了SARS冠狀病毒（SARS-CoV）感染後可誘發大量γ-干擾素（IFN-γ）相關的細胞因子風暴，該細胞因子風暴可能參與到SARS患者的免疫病理學損傷[4]。2006年Jan-Inge Henter、Chun-Bong Chow等人發表文章提出H5N1感染與HLH也有臨床相似之處，如大量高血細胞增多症、細胞減少症和急性腦炎。而針對HLH進行治療，患者存活率顯著提高，存活率從50%提高到90%[5]。2013年舒躍龍團隊在NATURE上發表文章，提出在H7N9感染患者的急性期血清標本中，檢測到細胞因子IP-10、MIG、MIP-1β、MCP-1、IL-6、IL-8和IFN-α升高，另外H7N9和H5N1患者之間相比較，除了MIG和MIP-1β外，其他幾個細胞因子沒有顯著性差異[6]。諸多證據證明CSS是導致病毒感染後重症患者高死亡率的原因之一。
2019-nCoV，2019年末出現的新型冠狀病毒，感染之後患者出現發熱、咽痛、乏力和乾咳等症狀。重症患者多在發病一周後出現呼吸困難和/或低氧血症，重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合徵、膿毒症休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙[7]。在臨床當中也出現了重症患者，由於CSS導致諸多併發症而病死。
2020年1月，由王建偉團隊和曹彬團隊合作，在Lancet發表文章，對發病初期的41例患者進行了分析，常規實驗室檢查包括白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體、白蛋白、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、鉀、鈉、肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、超敏肌鈣蛋白I、降鈣素原等，結果比較明顯的是大多數患者淋巴細胞計數減少。考慮到病毒感染會引發細胞因子風暴，研究團隊對於細胞因子的檢測也進行了分析，ICU患者和非ICU患者的初始血漿IL1B、IL1RA、IL7、IL8、IL9、IL10、鹼性FGF、GCSF、GMCSF、IFNγ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNFα和VEGF濃度均高於健康成人。健康成人和2019-nCoV患者血漿IL5、IL12p70、IL15、Eotracin和RANTES水平相似。進一步比較ICU患者與非ICU患者的檢測結果發現，ICU患者血漿IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα濃度均高於非ICU患者。早期研究表明，在SARS患者中的血清中促炎性細胞因子（如IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10和MCP1）的濃度升高，提示與肺部炎症和廣泛的肺損傷有關。MERS-CoV感染患者中也出現促炎細胞因子（如IFNγ、TNFα、IL15和IL17）濃度升高。感染2019-nCoV的患者也有大量的IL1B、IFNγ、IP10和MCP1，可能介導活化的Th1細胞反應。與非ICU患者相比，ICU患者的GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα濃度更高，提示疾病嚴重程度與細胞因子風暴有關[8]。
2020年2月7號，由彭志勇團隊研究發表的文章在JAMA上發表，對33例新冠肺炎患者的實驗室檢查結果進行動態分析。在死亡病例中發現，中性粒細胞計數、D-二聚體、血尿素和肌酐水平持續升高，淋巴細胞計數持續下降。中性粒細胞增多症可能與病毒侵入引起的細胞因子風暴有關，凝血激活可能與持續性炎症反應有關，急性腎損傷可能與病毒的直接作用、缺氧和休克有關。新冠肺炎患者的死亡可能與上述三種病理機制有關[9]。
以上顯示，新冠病毒感染者病程中很可能會出現CSS，導致肺部大量炎性因子釋放，肺部纖維化，從而導致缺氧；此外，CSS可能引發肝衰竭、急性腎損傷、心力衰竭和凝血系統損傷等多器官、多系統的急性損傷也已被證實[10、11、12、13]。而凝血激活可能會導致彌散性血管內凝血（DIC）和靜脈血栓栓塞症（VTE）。
由此可見，對於新冠肺炎患者，特別是重症患者的多系統監測，以防止因CSS所致急性症狀的發生尤為必要。多系統監測也可以更好的實現對病情的監控，從而指導下一步治療。
根據病情在CSS之前和CSS出現後對新冠肺炎患者進行及時監控（如血常規、尿常規、血氣分析、肝腎功能、C反應蛋白、降鈣素原、肌鈣蛋白、肌酸激酶+肌紅蛋白、凝血）十分重要[7]。特別是在細胞因子檢測不普及或條件不允許的醫療機構，及時準確的多系統指標監測在防止新冠肺炎患者因出現細胞因子風暴而導致多器官衰竭的危重症防治上顯得尤為重要。
參考文獻略
來源：《臨床實驗室》2020年第2期「新冠病毒」專刊