胰腺癌是一種臨床症狀隱匿且不典型的消化道惡性腫瘤，具有確診難、死亡率高、治癒率低等特點，號稱「癌中之王」。近年，我國胰腺癌的發病率和死亡率呈明顯的上升趨勢。
針對基因檢測在胰腺癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.胰腺癌患者目前診療現狀如何？2.指南推薦晚期胰腺癌患者應關注哪些基因檢測以指導治療？3.體系BRCA突變晚期胰腺癌患者是否也可嘗試PARP抑制劑？4.胰腺癌患者可以用免疫治療嗎？療效如何？5.所有確診的胰腺癌患者都應進行易感基因檢測嗎？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院普外臨床中心副主任醫師——鄧貴龍教授，針對上述問題做了簡要解答。
鄧貴龍 教授
上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院普外臨床中心副主任醫師
醫學博士
發表期刊論文：SCI論文10餘篇，統計源論文20餘篇
參與完成多項國家級省部級科研項目
擅長消化道腫瘤及肝膽胰腫瘤微創手術治療及綜合治療
繪真：1.胰腺癌患者目前診療現狀如何？
鄧貴龍教授：胰腺癌在臨床是一種臨床症狀隱匿且不典型的消化道惡性腫瘤，具有確診難、死亡率高、治癒率低等特點，號稱「癌中之王」。近年，我國胰腺癌的發病率和死亡率呈明顯的上升趨勢。中國國家癌症中心 2021 年統計數據顯示，胰腺癌位居我國男性惡性腫瘤發病率的第 7 位，女性的第 11 位，占惡性腫瘤相關死亡率的第 6 位。因為缺乏指示性的症狀，胰腺癌通常在其晚期被診斷出來，大約80%的胰腺癌是手術無法切除的。即使在手術切除的病例，術後 1 年和 2 年內的復發率分別高達約 50% 和 80% 。目前，化療聯合方案是局部或晚期胰腺癌患者的標準一線治療，靶向和免疫治療在這部分患者中也取得了一定的進展，例如靶向BRCA1/2突變治療。然而，仍然有許多患者的治療需求沒有得到滿足。因此，探索能夠早期發現胰腺癌並評估復發風險的生物標誌物對改善胰腺癌患者的預後至關重要。
繪真：2.指南推薦晚期胰腺癌患者應關注哪些基因檢測以指導治療？
鄧貴龍教授：近年來，基因組分析對患者的治療的選擇提供了重要幫助。對於轉移性胰腺癌患者，最重要的基因變異檢測是胚系BRCA1/2突變。對於胚系BRCA1/2突變患者，由於其DNA錯配修復缺陷，可進行含鉑類藥物的治療，可提高患者的應答率和顯著的延長患者的生存期。在經含鉑類的方案一線治療≥16周後未進展的患者，可以採用PARP抑制劑奧拉帕利單藥進行維持治療，直到疾病進展。根據POLO臨床研究,對於存在胚系BRCA1/2突變的患者,在一線含鉑類方案化療後使用奧拉帕利維持治療可將PFS期延長一倍以上，也就是 7.4 個月 vs. 3.8 個月。 2022 CSCO胰腺癌診療指南中，將BRCA1/2、PALB2、NTRK、NRG1、KRAS和MSI/MMR檢測納入胰腺癌病理學診斷Ⅰ級推薦，在Ⅲ級推薦中還指出採用NGS進行多基因檢測,了解有無潛在獲益的治療靶點，評估TMB。此外，還將吉西他濱聯合尼妥珠單抗作為KRAS野生型轉移性胰腺癌的一線治療，這個是Ⅰ級推薦，1A類證據。同樣，NCCN指南推薦，對於局部晚期/轉移性患者可進行體細胞基因檢測以識別潛在可用藥突變，包括但不限於：ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2、RET融合基因，BRAF、BRCA1/2、KRAS、PALB2基因突變以及HER2擴增、MSI/MMR等。首先考慮使用腫瘤組織進行檢測，當腫瘤組織無法獲得時，可考慮用血液ctDNA來替代。
繪真：3.體系BRCA突變晚期胰腺癌患者是否也可嘗試PARP抑制劑？
鄧貴龍教授：在胰腺癌當中，胚系BRCA突變占比大約在 6％-7％ ，體系BRCA突變占 3％-4％ 。攜帶體系BRCA突變的轉移性胰腺癌患者的靶向治療也是值得關注的。目前，轉移性胰腺癌患者檢測出體系BRCA突變，還沒有明確獲批的靶向藥物。但是 2021 年在 J Clin Oncol（《臨床腫瘤學雜誌》）上發表了一項單臂II期研究，評估盧卡帕利作為維持治療在BRCA1、BRCA2或PALB2胚系或體系突變鉑敏感晚期胰腺癌中的療效。結果觀察到盧卡帕利維持治療具有顯著的活性，mPFS期可以達到 13.1 個月，中位 OS期達到 23.5 個月。這是一個非常優異的成績。兩例體系BRCA2突變的患者中有一例對治療產生反應，並且PR期持續超過 2 年。由於POLO試驗僅分析了BRCA1/2胚系突變患者，該試驗進一步補充了POLO試驗的臨床研究，即PARP抑制劑可能是更廣泛胰腺癌群體的有效維持治療策略，該類患者包括體系和胚系同源重組缺陷相關突變。NCCN指南推薦，對於在最近的鉑基化療後沒有疾病進展的患者，若攜帶BRCA1/2或PALB2胚系/體系突變，可選擇盧卡帕利進行維持治療。胰腺癌診療指南提到對於體系BRCA1/2基因突變或其他同源重組修復通路異常的病人，可參考胚系突變同等處理。因此，在患者檢測出體系BRCA突變時，不應該忽視考慮PARP抑制劑的治療方案。對於這一部分患者的治療，也帶來更廣闊的方法和理念。
繪真：4.胰腺癌患者可以用免疫治療嗎？療效如何？
鄧貴龍教授：在2022 CSCO胰腺癌診療指南病理學診斷中，將MSI/MMR檢測納入Ⅰ級推薦，在Ⅲ級推薦中還指出應檢測PD-1/L1表達，採用NGS進行多基因檢測以評估TMB。這幾種指導免疫治療的生物標誌物之間並無相關性，有研究報道僅有 1.4% 的胰腺癌患者同時存在TMB高和MSI-H。對存在dMMR/MSI-H的患者使用靶向PD-1免疫檢查點抑制劑可能獲益。在籃子試驗KEYNOTE-158研究中，納入了 22 名晚期MSI-H陽性的胰腺癌患者，使用帕博利珠單抗治療後，ORR為18.2%。但對於非dMMR/MSI-H胰腺癌患者，PD-1或PD-L1等免疫檢查點抑制劑的應用，目前尚無充分循證醫學依據，部分Ⅱ期臨床研究和探索性臨床研究提示免疫檢查點抑制劑聯合化療可提高疾病控制率，但並未顯著延長中位生存期。有個別案例報道pMMR和TMB-H陽性的晚期胰腺癌患者在一系列治療無效的情況下，使用免疫檢查點抑制劑聯合治療後獲益。因此了解TMB狀態可能增加免疫治療獲益的機會。目前針對免疫治療生物標誌物仍在探索研究，期待後續臨床研究結果。現在免疫治療總體來說，在胰腺癌患者當中，只有少量的病人能夠獲益，尚未有一個廣泛的結論得出。
繪真：5.所有確診的胰腺癌患者都應進行易感基因檢測嗎？
鄧貴龍教授：NCCN指南明確建議對所有確診的胰腺癌患者使用全面覆蓋遺傳性癌症綜合相關的基因panel進行檢測。對於攜帶致病性基因突變的患者，包括ATM、BRCA1/2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53，或不管是否檢測出致病性基因突變但有惡性腫瘤家族史尤其是胰腺癌家族史的患者，建議進行遺傳諮詢。胰腺癌相關的腫瘤綜合徵包括遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵、Lynch綜合徵、黑色素瘤-胰腺癌綜合徵以及黑斑息肉病綜合徵等。10% 的胰腺癌患者攜帶遺傳基因胚系變異。這些患者早期能夠通過基因檢測手段，篩查出患癌的風險有多高。如果患癌風險非常高，比如攜帶BRCA基因胚系突變，意味著患者患癌的機率也會大幅度地提升。如果家系中也有，那麼體檢的年齡就要延長，得在 40 歲左右開始每年積極地體檢，以能夠得到早診斷、早治療，避免出現胰腺癌中 80% 都不能手術的情況。因此，胰腺癌的基因檢測意義，不僅在於指導患者的治療和預後，在遺傳方面也有預防的參考價值。對於有家族史或者有BRCA基因突變的這部分患者，基因檢測能夠使患者有一定的希望早發現早治療，也能夠提高胰腺癌患者的長期生存率。謝謝！