目前，非小細胞肺癌（NSCLC）NCCN指南已更新至2023 v4版。與2023 v3版相比，本次更新主要包括兩點：一、在EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR ex20ins）中刪除了莫博賽替尼的用藥推薦；二、康奈非尼+比美替尼聯合治療方案成為BRAF V600E突變的轉移性NSCLC患者的首選治療方案，也是後續治療方案。
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本次更新刪除莫博賽替尼用藥推薦的原因是，2023年10月2日，日本武田製藥官網發布，在經過了與美國FDA的討論後，將主動在美國撤回莫博賽替尼已經獲批的在鉑類藥物進展後治療EGFR ex20ins局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的適應症。
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回顧之前莫博賽替尼獲FDA批准上市的依據
2021年9月15日，FDA加速批准莫博賽替尼用於攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，這些患者曾在先前的含鉑化療中或之後出現疾病進展。
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該批準是基於101研究，一項國際性、非隨機、開放、多隊列臨床試驗（NCT02716116），評估了114例在鉑類化療期間或之後發生疾病進展的攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC患者。主要療效結果指標為根據RECIST 1.1採用盲法獨立中央審查（BICR）評估的總緩解率（ORR）和緩解持續時間。結果顯示，ORR為28%（95%CI：20%-37%），中位緩解持續時間為17.5個月（95%CI：7.4-20.3）。
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決定莫博賽替尼撤市的原因
此次武田主動啟動莫博賽替尼退市是基於EXCLAIM-2 III期確證性試驗結果，在該試驗中，武田並沒有延續二線應用，而是轉而尋求莫博賽替尼單藥在EGFR ex20ins晚期NSCLC一線治療中的療效，致使出現不理想的結果。不僅如此，有行業人士分析，該項研究也打擊了莫博賽替尼作為單藥二線治療的確證性，進而導致了此次退市事件。這個事件也揭露了一個殘酷的現實——獲得加速批准的藥物並非萬無一失，如果沒能經受住終極考驗，同樣面臨被撤市的風險。
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EXCLAIM-2試驗是一項III期、多中心、開放性研究，旨在調查莫博賽替尼作為單一療法與基於鉑類的化療在一線治療EGFR ex20ins局部晚期或轉移性NSCLC中的安全性和有效性。2023年7月，武田公布2022年的業績報告，披露了莫博賽替尼的相關進展——缺乏療效，試驗終止。該試驗不符合其主要終點，因此不符合美國FDA加速批准的相關確認要求，也不符合其他國家批准的有條件上市批准的要求。
目前，莫博賽替尼在國內的形勢
2023年1月，莫博賽替尼獲NMPA批准在華上市，用於攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，這些患者曾在先前的含鉑化療中或之後出現疾病進展。莫博賽替尼在國內的獲批是基於Exkivity I/II期（NCT02716116）臨床研究結果，該研究納入了114例既往接受過含鉑化療的EGFR ex20ins的NSCLC患者，經研究者評估的結果顯示，ORR達到了 35%，DCR達到 78%，DOR達到 15.8 個月，mPFS達到 7.3 個月，mOS達到了20.2個月。（【資訊】莫博賽替尼在我國獲批用於EGFR外顯子20插入突變非小細胞肺癌）
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目前，莫博賽替尼在2023CSCO非小細胞肺癌診療指南中仍是Ⅳ期EGFR ex20ins NSCLC患者後線治療的Ⅰ級推薦藥物。
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有行業人士分析，莫博賽替尼或可能在中國撤市。雖然莫博賽替尼是國內首個相關療法，但並非唯一一個。
舒沃替尼——NMPA批准上市：
2023年8月23日，舒沃替尼正式獲NMPA批准，用於既往經含鉑化療出現疾病進展，或不耐受含鉑化療，並且經檢測確認存在EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC患者，成為首款針對EGFR ex20ins突變型晚期NSCLC的國創新藥。（國創首款！舒沃替尼獲批用於EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌）
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此次獲批主要基於舒沃替尼在中國註冊的WU-KONG6臨床試驗結果，該研究是一項針對含鉑化療進展或不耐受的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的單臂、多中心2期臨床研究。結果顯示，在接受舒沃替尼治療的97例療效分析人群中，對於經治患者，經IRC確認的ORR達60.8%，疾病控制率（DCR）達87.6%，安全性與傳統EGFR-TKI相似，整體耐受性好，絕大多數不良反應都是1-2級，臨床管理可控。
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EGFR 20ins突變晚期NSCLC患者的一線治療
目前，FDA批准的埃萬妥單抗（Amivantamab，Rybrevant），NMPA批准的莫博賽替尼、舒沃替尼，均是針對EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二線治療。而一線標準治療方案仍是含鉑化療，治療效果不佳，亟需好的一線治療藥物。現有研究數據顯示，伏美替尼、舒沃替尼等在EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的一線治療中顯示了不錯的臨床效果，開啟一線治療新格局。
伏美替尼：
2023世界肺癌大會（WCLC）上報道的中國原研的第三代TKI伏美替尼的FAVOUR研究數據十分令人振奮：一線治療EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的ORR達到了78.6%，中位DoR達到了15.2個月，預計中位無進展生存期（mPFS）將超過10個月，其療效遠超過標準含鉑兩藥化療。（伏美替尼2023 WCLC新發表數據解讀）
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舒沃替尼：
舒沃替尼一線單藥治療EGFR ex20ins突變患者的WUKONG-28臨床試驗的初步研究結果顯示，在推薦劑量（300mg QD）下最佳客觀緩解率（BoR）高達77.8%，且耐受性良好。目前該研究正在國內外加速開展。
埃萬妥單抗聯合化療：
2023年7月，強生旗下楊森宣布，埃萬妥單抗聯合化療在新診斷EGFR ex20ins的晚期或轉移性NSCLC患者中開展的3期PAPILLON研究取得積極結果，患者的PFS出現具有統計學顯著性和臨床意義的改善。
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除了上述提到的靶向藥物，其他臨床在研的靶向EGFR ex20ins藥物也展現了一定的療效，如JMT101、CLN-081和YK-029A等（DCR達95.9%！肺癌EGFR ex20ins新藥Zipalertinib研究詳解）。目前針對EGFR ex20ins的臨床研究已成為近幾年的研究熱點，為這一難治亞型患者帶來了曙光。相信，不久的將來，將會有更多更好的藥物獲批用於這類患者，顯著延長患者的PFS和OS。
參考文獻：
[1]FDA官網
[2]NMPA官網
[3]Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results. J Clin Oncol. 2023; 41 (suppl 16):9002-9002. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9002
[4]Wang M, Yang JC, Mitchell PL, Fang J, Camidge DR, Nian W, Chiu CH, Zhou J, Zhao Y, Su WC, Yang TY, Zhu VW, Millward M, Fan Y, Huang WT, Cheng Y, Jiang L, Brungs D, Bazhenova L, Lee CK, Gao B, Xu Y, Hsu WH, Zheng L, Jänne PA. Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov. 2022 Jul 6;12(7):1676-1689. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. PMID: 35404393; PMCID: PMC9262839.
[5]Treatment with RYBREVANT (amivantamab-vmjw) Plus Chemotherapy Resulted in Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Non-Small Cel | Janssen