子宮頸胃型腺癌（GEA）是一種罕見的宮頸癌類型，與人乳頭瘤病毒（HPV）感染無關。本回顧性研究獲取了紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSK）2002年6月1日至2019年7月1日期間診斷為GEA患者的臨床和人口統計學信息，進行了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）Kaplan-Meier分析及NGS亞組分析。納入了70例GEA患者，43例在我中心進行了初次治療，其中4例（9%）接受了手術，15例（35%）接受了手術+輔助治療，10例（23%）接受了根治性同步放化療（CCRT），7例（16%）接受了化療，3例（7%）接受了新輔助CCRT+子宮切除術±化療。三分之一（n=14）的患者疾病進展，其中86%（n=12）先前接受了CCRT。I期GEA患者的中位PFS和OS分別為107個月（95% CI 14.8–199.2個月）和111個月（95% CI 17–205.1個月），而II–IV期患者為17個月（95% CI 5.6–28.4個月）和33個月（95% CI 28.2–37.8個月）。NGS顯示，4例患者（14%）攜帶ERBB2變異，其中2例接受了曲妥珠單抗治療。GEA是一種侵襲性宮頸癌，診斷為II期及以上的患者PFS和OS較短。需要進一步探索這種罕見亞型的最佳治療方案。
研究背景
宮頸癌每年全球發病人數約為570000。在過去二十年中，非HPV相關宮頸腺癌在新診斷病例中占比越來越高，部分原因可能是篩查的普及和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種的增加。目前，浸潤性腺癌占新確診宮頸癌的25%，而子宮頸胃型腺癌（GEA）占新確診宮頸腺癌的10%。
GEA是宮頸腺癌的一種罕見組織學亞型，與HPV感染無關。GEA的形態學特徵是腫瘤細胞胞界清晰，胞質豐富，呈淡嗜酸性，在形態學上與胰腺-膽道腺癌相似。GEA組織學異質性較大，表現為從異型性較小的微偏腺癌（MDA）到異型性較大改變。MDA是一種分化良好的GEA，與正常組織幾乎無法區分，這使得細胞學甚至活檢診斷具有挑戰性。細胞學篩查MDA檢出率有限。此外，很多GEA表現為子宮頸管深部大的浸潤性腫塊，宮頸刮片檢查發現不了。由於診斷GEA具有挑戰性，超過50%的患者確診時為II期及以上。這可能是由於腫瘤生物學行為，以及常規篩查方法容易漏檢。與相同分期的普通宮頸腺癌（UEA）患者相比，GEA患者的總生存期（OS）和疾病特異性生存期較短。
2020年WHO女性生殖系統腫瘤分類將GEA列為宮頸腺癌的一種特殊組織學亞型。由於GEA最近才被確定為一種特殊亞型，且相對罕見，臨床上該如何診治尚不明確。宮頸癌治療方案主要涉及HPV相關疾病，目前尚不清楚GEA患者能否從這些方案中獲得相同的臨床益處。因此，本研究旨在總結我中心GEA相關病例臨床結果，以及分析臨床靶向NGS基因檢測結果。
研究結果
臨床和人口統計學特徵
納入了70例GEA患者。人口統計學和腫瘤特徵見表1。GEA中位確診年齡為51歲（27-83歲），76%的患者（n=53）為白人，少數患者（31%）為I期。值得注意的是，19%的患者（n=13）最終病理檢查顯示卵巢轉移。27例最初診斷為早期的患者接受了手術（包括卵巢切除術），其中4例患者最終病理檢查顯示卵巢轉移（15%）。在這27例患者中，19例進行了術中盆腔淋巴結評估，其中4例盆腔淋巴結陽性（21%）（表1）。
表1. GEA患者（n=70）人口統計學和腫瘤特徵
MSK初治GEA患者治療方案
43例患者（61.4%）在MSK接受了初次治療。患者疾病分期不同，治療方案不同（表2）。
表2. MSK初治GEA患者（n=43）治療方案
I期患者治療方案
16例（37%）患者為I期。1例患者只接受了CCRT，其餘所有患者均接受了手術切除。大多數患者（n=10）接受了手術+CCRT，其中2例接受了筋膜外子宮切除術，8例接受了根治性子宮切除術。4例患者只接受了手術治療，其中1例接受了單純子宮切除術，3例接受了根治性子宮切除術。剩下1例患者接受了根治性子宮切除術+輔助CCRT+4個周期的卡鉑和紫杉醇全身治療。
II期患者治療方案
10例患者（23%）為II期，其中7例接受了CCRT治療。在這7例患者中，3例僅接受了CCRT作為主要治療：2例有宮旁受累，手術推遲；另1例在接受CCRT之前進行了環形電切術+盆腔淋巴結清掃+卵巢移位術。1例患者接受了根治性CCRT+卡鉑和紫杉醇全身治療；1例接受了手術+輔助CCRT+4個周期的卡鉑和紫杉醇全身治療。2例患者接受了新輔助CCRT（順鉑40mg/m2同步外照射放療（EBRT））+根治性子宮切除術+4個周期的卡鉑和紫杉醇輔助治療。其中1例患者MSK-IMPACT基因檢測顯示ERBB2熱點突變，接受了曲妥珠單抗（6 mg/kg）同步化療（卡鉑和紫杉醇）+曲妥珠單抗維持治療。
在3例未接受CCRT的患者中，1例最初診斷為早期子宮內膜癌，接受了筋膜外子宮切除術，病理檢查顯示GEA，接受了卡鉑和紫杉醇輔助化療。2例患者被推薦進行CCRT，但失訪。
III期患者治療方案
7例患者（16%）為III期，其中3例僅接受了CCRT治療，1例接受了CCRT+輔助化療。2例患者接受了根治性子宮切除術+CCRT±全身化療。1例患者免疫組化（IHC）顯示HER2表達陽性，MSK-IMPACT顯示ERBB2擴增，接受了新輔助CCRT+根治性子宮切除術+卡鉑、紫杉醇和曲妥珠單抗輔助治療+曲妥珠單抗維持治療。
IV期患者治療方案
10例患者（23%）為IV期。大多數（7例）患者接受了含鉑雙藥全身治療（表2），其中3例患者還接受了貝伐珠單抗治療。1例患者接受了CCRT+4個周期的卡鉑和紫杉醇治療。1例患者接受了姑息性子宮切除術，出現大腸梗阻。1例患者被推薦進行全身治療，失訪。
生存結局
該隊列（MSK初治GEA患者）的中位隨訪時間為31個月（範圍1-135個月）。中位PFS和OS分別為25個月（95% CI 9.5-40.5個月）和44個月（95% CI 30.5-57.5個月）（圖1）。I期GEA患者的中位PFS為107個月（95% CI 14.8–199.2），而II–IV期為17個月（95% CI 5.6–28.4；p=0.011）（圖2）。I期GEA患者的中位OS為111個月（95% CI 17-205.1），而II期–IV期為33個月（95% CI 28.2-37.8）（p=0.007）。按分期（圖3），I期中位PFS為107個月（95% CI 14.8-199.2），II期為25個月（95% CI 14.7-35.3），III期為35個月（95% CI NE–NE），IV期為5個月（95% CI 3.5-6.5）（p<0.001）。I期的中位OS為111個月（95% CI 17-205），II期為33個月（95% CI 29.4-36.6），III期未達到，IV期為9個月（95% CI 5.9-12.1）（p<0.001；圖3）。I期 vs. II期的死亡風險比為0.091（95% CI 0.029–0.292），I期 vs. III期為0.205（95% CI 0.069–0.608），I期 vs. IV期為0.191（95% CI 0.039–0.936）。
圖1. MSK GEA患者 (A) PFS; (B) OS
圖2. I期 vs. II–IV期GEA患者 (A) PFS; (B) OS
圖3. 不同分期GEA患者 (A) PFS; (B) OS
復發患者治療方案
43例患者中有14例（33%）在初次治療後復發；6例患者（43%）陰道頂端（n=4）或宮頸復發（n=2），7例患者（50%）出現腹膜多發病灶，1例患者卵巢復發。大多數患者（n=8，57%）復發後接受了全身治療，其中5例患者接受了鉑、紫杉烷化療±貝伐珠單抗治療。
14例復發患者中，有12例（86%）先前接受了CCRT作為一線治療。在接受根治性盆腔放療後復發的患者中，大多數患者出現盆腔局部復發（n=9，75%），其中6例患者陰道頂端和/或宮頸復發。大多數患者在一線治療完成後一年（n=5，36%）或兩年（n=10，71%）內復發。
基因變異圖譜
本研究納入的70例患者中，28例患者使用MSK-IMPACT進行了腫瘤和正常組織配對NGS檢測（410或468個癌症相關基因），包括原發性（n=17）和轉移性（n=10）患者。1例樣本由於腫瘤純度低被排除。TP53（n=20，74%）、KRAS（n=8，30%）、CDKN2A/B（n=6，22%）、STK11、ERBB2、ARID1A、ERBB3、SMAD4和PIK3CA（n各=4，15%；圖4A）致病性變異頻率較高。4例ERBB2變異的GEAs中，3例攜帶熱點突變（p.S310F、p.R678Q和p.G776V），1例擴增（圖4A）。原發性和復發性GEA的腫瘤突變負荷相似（圖4B），通常較低（中位3個突變/Mb）。
圖4. (A) GEA患者癌症相關基因高頻體細胞突變和拷貝數變異; (B) 原發性和復發性GEA腫瘤突變負荷
2例患者在分子檢測後接受了曲妥珠單抗治療。1例患者免疫組化顯示HER2過表達，MSK-IMPACT顯示ERBB2擴增，該患者FIGO 2018分期為IIIC1期，接受了新輔助CCRT治療+手術切除+4個周期的鉑/紫杉烷和曲妥珠單抗輔助治療。此外，還接受了3個周期的曲妥珠單抗治療，轉到其他中心就診之前沒有任何疾病跡象。另1例患者MSK-IMPACT檢出ERBB2 S310F熱點突變，分期為IIA2期，接受了新輔助CCRT+手術+4個周期的鉑、紫杉烷和曲妥珠單抗治療。該患者仍在接受曲妥珠單抗維持治療，隨訪15個月期間沒有任何疾病跡象。還有1例患者NGS檢出PIK3CA突變，二次復發後參加了PI3K抑制劑臨床試驗。值得注意的是，所有STK11變異均為體細胞變異。
討 論
GEA是一種侵襲性宮頸癌，確診時分期為I期以上的患者生存期較短。本研究中，大多數患者診斷為II期或以上。本研究患者的5年OS率與另一項回顧性研究相似，該研究中所有分期GEA患者的5年OS率顯著低於UEA（42% vs. 91%，p<0.0001），即便是I期疾病患者（62% vs. 96%，p=0.0003）也是如此。
本研究數據還證實，與UEA相比，GEA患者確診時年齡更大，分期更高。Stolnicu等人的研究中，GEA中位確診年齡為55歲，本研究人群為51歲，與其相似。本研究中，只有37%的患者確診時為I期，與Karamurzin等人報道的41%的患者為I期相似，而UEA患者89%確診時為I期。晚期確診可能反映了細胞學鑑定GEA具有挑戰性，以及僅通過高危HPV檢測會完全錯過GEA。
GEA可能發生卵巢、腹膜表面和腹腔內器官轉移。本研究中，19%（n=13）的患者確診時存在卵巢轉移。此外，15%（n=4/27）的患者最終病理檢查發現卵巢轉移，儘管最初診斷為早期。Karamurzin等人報告卵巢轉移率為35%，在接受手術治療的患者中，39%的患者手術時至少有一個轉移部位。其他研究證實GEA卵巢轉移率高於UEA。Lu等人描述了GEA患者卵巢轉移率為25.5%，而一項最近的薈萃分析顯示只有3.61%的UEA患者發生卵巢轉移。宮頸腺癌患者卵巢轉移率高於宮頸鱗癌患者（5.31% vs. 0.79%，p<0.01）。宮頸癌發生卵巢轉移與PFS和OS較短相關。因此，NCCN指南不推薦GEA進行保留卵巢及保留生育功能手術。此外，在2018年FIGO宮頸癌分期中，沒有特別指出卵巢轉移。鑒於GEA獨特的擴散方式，可能需要修改分期指南，以更好地指導治療。
在復發患者中（33%），大多數是盆腔局部復發。本研究患者的復發率與先前研究中40%一致，其中50-60%為盆腔復發，大多數發生在一線治療完成後的第一年。局部復發患者的治療具有挑戰性，因為GEA對放療的敏感性可能較低。Nishio等人的一項回顧性研究表明，GEA患者放療應答率低於UEA患者（50% vs. 81.8%，p<0.0001）。GEA對化療的敏感性也可能低於HPV相關癌症。一項II期研究顯示，在接受卡鉑和多西他賽新輔助化療的初治患者中，GEA的病理緩解率顯著低於UEA，生存狀況也更差。目前尚無關於化療在晚期或復發GEA中療效的系統研究，需要進一步研究以改善這類罕見腫瘤的治療。鑒於化療和放療療效有限，識別潛在的分子靶點可能為這些患者帶來潛在的治療放來。
本研究的GEA基因圖譜與既往研究一致。與我們團隊先前的發現一致，細胞周期基因變異，包括TP53和CDKN2A，以及KRAS熱點突變最常見。高達10%的GEA與Peutz-Jeghers綜合徵（又稱黑斑息肉綜合徵）相關，由位於染色體19p13.3的STK11基因胚系突變引起。儘管本研究中沒有患者存在胚系STK11突變，但強烈推薦GEA患者進行胚系突變檢測。
有患者存在ERBB2和PIK3CA變異，或可作為潛在靶點。在兩項研究中，雙色原位雜交和免疫組化顯示約5-15%的GEA存在HER2擴增。本研究中，2例ERBB2變異的GEA患者接受了抗HER2抗體曲妥珠單抗治療，臨床獲益顯著，與其他HER2陽性癌症（如子宮內膜癌、乳腺癌和胃癌）療效數據一致。此外，3例患者檢出熱點HER2突變，或可與非小細胞肺癌一樣，進行抗體-藥物偶聯物等靶向治療，這可能為這一小部分GEA患者提供新的治療方案，應進行相關前瞻性研究進一步探索。最後，針對KRAS變異，可使用sotorasib和其他KRAS p.G12C抑制劑進行靶向治療；雖然在該隊列中未發現KRAS p.G12C變異，但這可能帶來治療機會。
GEA的組織學和驅動基因變異特徵與胰腺-膽道腫瘤相似，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A變異發生率較高。GEA也與胃腸型腺癌相似，均存在KMT2D、ERBB3和RNF43基因變異，這些基因變異與預後不良相關。鑒於這些相似性，應考慮前瞻性評估胃腸道腫瘤治療方案，如含有5-氟尿嘧啶的治療方案在初治或復發GEA中的療效。
最後，GEA中的基因變異在其他實體瘤類型中得到了較多研究，可能代表預後或預測性生物標誌物。例如，GEA與體細胞和胚系STK11突變相關；在非小細胞肺癌中，與野生型相比，這些突變與OS較短相關，與僅STK11相比，STK11和KRAS共突變與預後顯著較差相關。需要進行更大規模的前瞻性研究，來評估特定基因變異的存在是否與GEA預後相關。
本研究的主要局限為這是單中心回顧性系列。此外，本研究患者在2002年至2019年間就診，在此期間，宮頸癌的治療方案有所變化，本研究可能受此影響，治療方案表現出異質性。
與UEA相比，GEA確診時通常為晚期，預後通常較差。GEA預後不良也可能與GEA卵巢轉移率高有關。隨著HPV疫苗的廣泛接種，未來GEA可能在新診斷的宮頸癌中占更大比例。GEA與胃腸道惡性腫瘤的基因變異和組織學特徵相似，需要進一步探索GEA最佳治療方案，包括手術vs.放療，以及最有效的全身治療方案。強烈推薦GEA患者進行NGS檢測，評估是否存在ERBB2擴增或其他可靶向治療的基因變異，或許可以帶來新的治療選擇。最後，分類列出該罕見腫瘤亞型可能有助於制定更好的診療指南。
參考文獻：
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