不寧腿綜合徵（RLS）是一種影響休息與睡眠的慢性神經疾病。在過去幾十年間，多巴胺能藥物在不寧腿綜合徵（RLS）治療領域得到了廣泛應用。然而，研究和經驗表明，治療效果會隨著時間的推移而減弱甚至出現症狀惡化。本文對RLS治療中常用的多巴胺能藥物的管理要點進行概述。
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RLS治療中常用的多巴胺能藥物有哪些？
多巴胺激動劑和左旋多巴可改善RLS和PD，因此在PD患者中調整這些藥物可能改善RLS。左旋多巴和其他短效多巴胺能藥物可能會增加出現症狀惡化綜合徵（augmentation syndrome）的風險。為了防止這種現象的發生，應在RLS中推薦最低可能的多巴胺能藥物有效劑量和最連續的給藥量。同樣，為了防止運動障礙和運動波動的出現，在PD中也給出了同樣的建議。因多巴胺激動劑可釋放最連續的多巴胺能刺激，所以它們應該是首選的。但考慮到預防症狀惡化，指南並不是這樣不寧腿綜合徵治療的。表1列出了在RLS治療中常用的多巴胺能藥物。
1. 左旋多巴
從時間上看，左旋多巴是首個有效治療RLS的藥物，建立了多巴胺能藥物在RLS中的有效性。儘管左旋多巴的發現非常重要，但在RLS研究中，左旋多巴/卡比多巴製劑的使用卻隨著時間的推移而不斷減少。目前左旋多巴只推薦在間歇性RLS治療中使用，而替代使用長效的多巴胺能藥物。
左旋多巴後，人們對麥角類和非麥角類多巴胺激動劑進行了研究。由於麥角衍生物（硫丙麥角林和卡麥角林）的嚴重心臟風險，目前只推薦使用非麥角類多巴胺激動劑。因此，普拉克索（0.25-0.75 mg）、羅匹尼羅（0.78-4.6 mg）和羅替戈汀（2-3mg）是目前治療RLS最常用的多巴胺激動劑。
2. 普拉克索
普拉克索是一種對D3受體有優先親和力的多巴胺激動劑，其療效已在多項試驗中確立。普拉克索的耐受性良好，臨床試驗中報告的最常見不良反應是頭痛、噁心和疲勞。持續12周的大型隨機臨床試驗顯示，普拉克索0.125-0.75mg/d的療效顯著優於安慰劑。
除了主觀RLS症狀外，普拉克索還能有效抑制周期性肢體運動（PLM），但可能無法改善碎片睡眠。對於患者的生活質量或共患精神症狀，如抑鬱或焦慮，普拉克索也可能是有益的，儘管相關數據有限。
3. 羅匹尼羅
羅匹尼羅的受體譜與普拉克索相似，只是對D3受體的親和力略低於普拉克索，但其與5HT1A受體的親和力較高。因此，羅匹尼羅在治療RLS中的療效和副作用與普拉克索相當，雖然尚未進行直接比較兩者的試驗。
在臨床試驗中，羅匹尼羅0.25-4.0mg/d可有效抑制北美和歐洲人群的RLS症狀。與普拉克索類似，羅匹尼羅在改善患者生活質量和抑制PLM方面同樣有效。此外，在多導睡眠圖研究中，羅匹尼羅還能改善患者的睡眠參數。
4. 羅替戈汀
羅替戈汀是另一種有效治療RLS的多巴胺激動劑。羅替戈汀的受體譜寬於普拉克索和羅匹尼羅，除對D1和D3具有親和力外，其對D1和D5多巴胺受體的親和力更高。羅替戈汀通過透皮貼劑給藥，藥物釋放更穩定。由於給藥方式的原因，皮膚反應是停止治療的一個常見原因。
在一項為期6個月的雙盲隨機試驗中，羅替戈汀1-3mg/d可有效治療中-重度RLS。相同的試驗也顯示，羅替戈汀還可改善RLS患者的生活治療。另一項為期6個月的試驗顯示，只有2-3mg/d羅替戈汀的療效優於安慰劑。在一項開放標籤隨訪研究中，羅替戈汀的療效持續長達5年，是迄今為止治療RLS時間最長的一次。
5. 阿朴嗎啡（持續輸注）
阿朴嗎啡持續輸注對PD睡眠障礙的療效已在少數研究中報道。 一項安慰劑對照研究表明PD（n=6）和RLS（n=2）患者或者兩者都有的患者疼痛評分和痙攣次數有所改善。另一個無對照但有睡眠措施的結果表明，阿朴嗎啡治療可減少周期性肢體運動和改善睡眠微結構。最近ApoNight研究顯示PD患者在夜間接受阿朴嗎啡治療期間睡眠有所改善晚安。然而，沒有提供專門用於RLS的子研究的細節。仍需要進一步的研究來證實這種療效。
使用多巴胺能藥物治療時應該注意什麼？
多巴胺能藥物治療RLS的主要局限是一種特殊的醫源性副作用，被稱為症狀惡化。多巴胺能藥物治療期間，可以通過主觀RLS症狀的再現，表現更強烈，白天出現的更早，或與治療前相比症狀擴散至更遠的身體部位來識別症狀惡化。
其中左旋多巴治療的這一風險最高，約27.1%的患者會出現症狀惡化。口服多巴胺能激動劑的發生率會有所降低，但仍很顯著，約6%。羅替戈汀治療期間，症狀惡化發生率似乎略低於口服多巴胺能激動劑，但由於缺乏相同隨訪期的前瞻性研究，使其與普拉克索和羅匹尼羅的比較變得困難。由於潛在的症狀惡化風險，建議在進行多巴胺能激動劑和左旋多巴治療時對RLS進行特別的監測。為了預防症狀惡化的發生，其他一線治療選擇，如α2δ配體可以在已被批准用於治療RLS的國家使用。
如何管理症狀惡化？
目前尚無前瞻性的證據來指導症狀惡化的治療，現有的治療建議很大程度上基於專家意見。從預防的角度來看，在初始治療中使用鈣通道α2δ配體作為一線治療要優於多巴胺受體激動劑。
如果患者已經在服用多巴胺受體激動劑，並且症狀控制得很好，沒有出現症狀惡化，那麼可以決定繼續使用多巴胺激動劑，只要保持低劑量，不超過推薦的劑量限制即可。或者也可以在管理的早期，切換到另一種鈣通道α2δ配體上，具體的決策基於患者的個體情況。
而如果患者的症狀惡化情況比較輕微，那麼可以在每天早些時候給藥，以控制提前出現的症狀，或者可以分次給藥。另一種選擇是過渡到更為長效的用藥，如羅替戈汀透皮貼劑。
對於確實已經造成一定問題的症狀惡化，需要停止多巴胺能藥物，而這個過程通常是很困難的。對此，有如下兩種策略：
1. 可以通過交叉調整劑量，來逐漸引入鈣通道α2δ配體，並緩慢增加阿片類藥物的劑量，以配合症狀的控制。阿片類藥物有時可以在數周后撤藥。最終的目標是完全停止多巴胺激動劑的使用，並維持鈣通道α2δ配體治療。
2. 在不進行交叉劑量調整的情況下，完全停止多巴胺激動劑的使用。這將導致症狀嚴重惡化，但持續時間較短，通常為5～10天。採取這一措施的一個原因是，部分患者在洗脫藥物後可能不再需要治療。而如果症狀持續，那麼可以啟動鈣通道α2δ配體治療。這種方法可以在耐性十足的患者身上進行嘗試，因為過渡期間的症狀可能難以忍受，可導致嚴重的睡眠剝奪。
如果使用上述方法也不能很好地控制症狀，那麼患者可以繼續使用低劑量的阿片類藥物，如羥考酮或美沙酮。如果患者血清鐵蛋白濃度低，並且對口服鐵無反應或不耐受，可考慮靜脈注射鐵劑。如果計劃停止使用多巴胺能藥物，最好在2～3周之前開始靜脈注射鐵劑，因為這需要很長時間才能達到最佳效果。
至於症狀惡化需要多長時間可以完全緩解，目前還沒有可用的數據。不過根據以往積累的經驗，在症狀返回到基線水平之前大概需要幾個星期的時間。
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