血管母細胞瘤是一種良性、高度血管化的中樞神經系統（CNS）腫瘤，含有典型的空泡細胞質腫瘤基質細胞。該腫瘤與VHL基因功能喪失有關，並在VHL（von Hippel-Lindau）綜合徵患者中頻繁發生。雖然血管母細胞瘤在世界衛生組織（WHO）CNS腫瘤分類中被分為WHO 1級，但由於其好發於小腦、腦幹和脊髓，CNS血管母細胞瘤是VHL疾病患者發病和死亡的重要原因。需要進一步的研究來闡明這種疾病的發病機制，尤其是在散發病例中。了解臨床、影像學和病理特徵，並考慮相關的鑑別診斷，對於作出正確診斷和指導疾病管理至關重要。本文概述了血管母細胞瘤的主要臨床、影像學和病理特徵，治療方式和預後信息，並對用於指導診斷的組織學、免疫表型和分子特徵進行了全面綜述。
流行病學
血管母細胞瘤在普通人群中並不常見，在所有CNS腫瘤中的占比＜2%，但在原發性後顱窩腫瘤中約占11%。大約70%的病例是散發性的，其餘30%為VHL相關家族性病例。據估計，60%-80%的VHL患者一生中會發生CNS血管母細胞瘤，其他VHL相關腫瘤及其常見受累部位包括腎臟的透明細胞腎細胞癌（CCRCC）、頭頸部副神經節瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤、胰腺神經內分泌胰島細胞瘤、內耳內淋巴囊腫瘤以及附睪和闊韌帶囊腺瘤。患者的平均發病年齡因基因亞群而異，VHL相關腫瘤的平均發病時間比散發性腫瘤早20年，VHL相關血管母細胞瘤的平均發病年齡約為29歲，而散發病例為47歲。表1總結了散發性和遺傳性血管母細胞瘤的流行病學數據比較。
表1
發病機制
大多數家族性和散發性血管母細胞瘤都與VHL抑癌基因功能喪失有關。VHL綜合徵是一種常染色體顯性腫瘤易感綜合徵，由VHL抑癌基因的胚系失活突變引起。該基因位於3號染色體（3p25-26）的短臂上。根據Knudson的「二次打擊」學說，VHL雙等位基因失活在家族性血管母細胞瘤病例中常見。在腫瘤發生之前，一種胚系功能缺失變異在第一次打擊時使VHL基因的一個拷貝失活，而在第二次打擊時使另一個拷貝功能缺失。功能正常的VHL蛋白（pVHL）參與多種細胞功能，包括細胞周期調節、凋亡和細胞外基質形成。pVHL還通過缺氧誘導因子（HIF）復合物調節細胞缺氧信號傳導。在含氧量正常的條件下，HIFα亞基會發生羥基化，產生高親和力pVHL結合位點。作為多亞基泛素連接酶復合物的一部分，pVHL促進HIFα聚泛素化和降解。相反，在缺氧條件下，HIF復合物可避免羥基化和泛素相關降解。穩定復合物作為轉錄因子，上調多種生長因子的轉錄以促進細胞存活。
雖然血管母細胞瘤的發病機制尚未完全了解，但假缺氧假說提出了VHL缺失促進下游腫瘤發生的機制。在這一假說背景下，VHL功能喪失導致HIF復合物調控喪失，而HIF復合物又在缺氧的情況下促進生長因子表達的增加，從而導致血管生成增加和適合腫瘤生長的條件。
HIF非依賴性通路也可能導致VHL綜合徵和血管母細胞瘤的形成。VHL蛋白還參與其他一些細胞功能，包括調節細胞凋亡、微管穩定、細胞外基質形成和細胞間粘附，這些功能的喪失也可能導致腫瘤的發生。
大多數家族性病例表現出胚系VHL缺失。對散發性血管母細胞瘤的早期研究表明，在少數病例中存在VHL變異，然而最近的研究顯示其發生率高達78%。早期對散發性血管母細胞瘤的研究可能由於腫瘤細胞占比低，VHL丟失的發生率被錯誤地低估。由於在散發病例中只有腫瘤細胞存在基因變異，當腫瘤細胞占樣本組織的一小部分時，一些變異可能會被漏檢。
與家族性血管母細胞瘤相比，表觀遺傳抑制可能在散發性血管母細胞瘤中發揮更顯著的作用。一項研究發現，33%的散發性血管母細胞瘤中存在VHL啟動子甲基化，但沒有一例與VHL綜合徵相關。需要對沒有明顯VHL變異的散發病例進行進一步研究，以闡明是否存在VHL丟失但尚未檢測到，或者是否是其他途徑導致VHL缺失。
影像學特徵
血管母細胞瘤的影像學研究通常顯示邊界清晰的強化腫塊，從實體到囊性不等，通常表現為囊腫伴強化壁結節（圖1）。脊髓腫瘤通常與空洞形成有關。與大腦內的固體成分相比，CT掃描顯示等密度信號。通常不存在鈣化。在MRI中，血管母細胞瘤往往表現為T1低信號到等信號，T2高信號結節（圖1），結節部分有蛇形流動空隙。這些腫瘤經常出現在軟腦膜附近。如果存在囊性成分，囊壁很少增強。
圖1
腫瘤細胞形態
宏觀上，血管母細胞瘤表現為實體和/或囊性腫塊，通常表現為帶壁結節的囊腫。腫瘤邊緣清晰，周圍有假包膜。鑒於腫瘤的高血管化，切面可能呈現紅色，帶有黃色和橙色雜色，這歸因於腫瘤細胞中的高脂質含量。
微觀上，在術中會診時，通過直接塗片或壓片法製片，然後進行細胞學檢查，這可能是有用的診斷輔助工具。然而，血管母細胞瘤標本經常無法擠壓製備，導致厚團狀組織，這可能會混淆細胞學（圖2A）。如果細胞學塗片（或冰凍切片）製備成功，且細胞清晰可見，則腫瘤細胞的細胞質應呈現典型的泡沫狀或細空泡狀外觀（圖2B）。胞質邊界常不明顯，核輕度多形性，染色質深染，偶見核槽。經常可見含鐵血黃素沉積，提示在這些高度血管化的腫瘤中有出血或紅細胞外滲。
圖2
在組織切片上，血管母細胞瘤表現出緻密、通常為非浸潤性生長模式。這些腫瘤的腫瘤成分是基質細胞，排列在豐富的薄壁血管網絡中（圖3A）。在這些高血管化腫瘤中，可能存在較大的分支型血管（圖3B）和/或出血區域（圖3C）。腫瘤基質細胞典型地含有透明、泡沫狀細胞質和含脂空泡（圖3D）。細胞核可能表現出輕微的多形性，尤其是在退行性異型性的情況下（圖3E）。此外，也可發現罕見的細胞質透明球。
圖3
已報道了兩種血管母細胞瘤的組織學變異：第一種是較常見的網狀變異，其特徵是毛細血管多於基質細胞，第二種是較不常見的細胞變異，其特徵是基質細胞多於血管成分。若相鄰神經實質與腫瘤邊界清晰(圖3F)，則可能表現出明顯的反應性變化，包括羅森塔爾纖維的毛囊性膠質細胞增生。其他有用但非必要的特徵包括瘤內出血、肥大細胞和囊腫樣間隙。大約15%的病例存在髓外造血。有絲分裂象很少出現。
免疫組化
免疫組化（IHC）在血管母細胞瘤的診斷和組織學鑑別中提供了有用的作用，在某些情況下必不可少。
陽性生物標誌物：
血管母細胞瘤基質細胞典型地顯示抑制素α（圖4A）、NCAM1（CD56）、S100和碳酸酐酶IX和XII的陽性染色（圖4B）。91%的病例報告有Brachyury表達，86-100%的病例報告有波形蛋白表達。其他陽性染色包括aquaporin 1、TFE3和oil redO。內皮細胞標誌物（如CD31（圖4C）和CD34）的背景血管成分染色，而網狀蛋白表明血管壁。
圖4
陰性生物標誌物：
通過免疫組化，腫瘤細胞典型地對AE1/AE3、CAM5.2、腎細胞癌（RCC）生物標誌物和PAX8呈陰性（圖4D）。其他常見的染色陰性生物標誌物包括PAX2（陽性率高達5%）、CD10（陽性率為0%-12%）、上皮膜抗原（EMA；陽性率為0%-36%）、神經元特異性烯醇化酶（陽性率為33%）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP；陽性率高達18%）。
分子和細胞遺傳學檢測
VHL綜合徵患者的許多血管母細胞瘤中存在VHL抑癌基因的雙等位基因失活，大多數VHL相關血管母細胞瘤顯示3號染色體雜合性缺失。在高達78%的散發病例中也發現VHL缺失或失活。
當疑似血管母細胞瘤表現出不明確的組織病理學和免疫表型特徵時，新的輔助研究可以幫助診斷決策，如DNA甲基化檢測以及microRNA（miRNA）分析。全基因組DNA甲基化陣列分析研究報告了血管母細胞瘤獨特的表觀遺傳學分類特徵。此外，在血管母細胞瘤中描述了獨特的miRNA特徵，與CCRCCs相比，其顯示miRNA-9升高和miRNA-200a表達降低。目前，這些方法未用於常規臨床實踐。然而，隨著檢測技術的普及，這些補充檢測在未來可能會得到更廣泛的應用。
鑑別診斷
在組織病理學基礎上對血管母細胞瘤進行鑑別診斷時，必須將其與以下幾個實體瘤區分開來。
透明細胞腎細胞癌：
最常見的診斷困難之一是區分血管母細胞瘤和轉移性CCRCC，兩者都是由於具有透明細胞質的血管腫瘤組織學重疊，以及這些實體在VHL綜合徵中的風險增加。與良性血管母細胞瘤相比，CCRCC可能表現出更明顯的細胞學異型性，具有顯著的不典型增生和較大的核仁，當然這些特徵可能不存在。CCRCC中可能出現的其他侵襲性特徵包括有絲分裂象和壞死。轉移性CCRCC細胞通常顯示透明至嗜酸性細胞質，但缺乏血管母細胞瘤基質細胞的泡沫狀或空泡狀細胞質。通過免疫組織化學，CCRCC通常對AE1/AE3、CAM5.2、EMA、CD10、PAX2、PAX8和RCC標誌物呈陽性，而對抑制素α、brachyury和NCAM1呈陰性。
腦膜瘤：
腦膜瘤的某些組織學亞型可能被誤診為血管母細胞瘤，尤其是透明細胞、微囊和血管瘤變體，這些變體可能表現出顯著的血管系統和/或透明的細胞質。與血管母細胞瘤不同，腦膜瘤通常在弱、斑片狀細胞質模式下呈EMA陽性，以及在膜和細胞質模式下呈SSTR2A陽性。低級別腦膜瘤更容易被誤認為良性血管母細胞瘤，通常表達核黃體酮受體，而高級別腦膜瘤一般不表達。腦膜瘤通常不表達血管母細胞瘤標誌物抑制素α或brachyury。
孤立性纖維瘤：
孤立性纖維瘤（SFT）是一種具有多種組織學模式的成纖維細胞腫瘤，與血管母細胞瘤一樣，是一種具有顯著血管系統的間充質腫瘤。雖然在神經病理學實踐中，顱內硬腦膜最常受到影響，但SFT可能發生在廣泛的解剖部位。由於12q13位點的倒置，SFT在遺傳學上由NAB2和STAT6基因融合定義。這種基因組變異導致STAT6核免疫反應性，因此是高度敏感和特異性的生物標誌物。SFT對抑制素α呈陰性。
腦膠質瘤：
鑒於中樞神經系統內腫瘤部位的重疊，在鑑別診斷血管母細胞瘤時偶爾需要考慮膠質瘤。一些膠質瘤也可能表現出局限性生長。保存完好和分化良好的樣本可能更容易相互區分，病理學家在小組織樣本、模糊偽影或分化不良的情況下可能面臨挑戰。對於分化良好的膠質腫瘤，細胞學塗片製劑可能特別適用，顯示細長的膠質纖維突起和粘性較差的細胞。然而，在解釋塗片時必須謹慎，因為膠質細胞神經實質中的反應性星形膠質細胞可能表現出類似的纖維狀膠質突起。不同類型的神經膠質腫瘤的組織學和免疫表型特徵差異更大。
室管膜瘤通常表現出局限性生長，類似於血管母細胞瘤，在某些情況下甚至可能表現出透明細胞形態。然而室管膜瘤可能表現出特徵性的血管周圍假玫瑰花結、室管膜玫瑰花結和室管膜管。通過免疫組織化學，室管膜瘤顯示不同的GFAP染色，通常伴有血管周圍假花環內的細胞進程加強。值得注意的是，血管母細胞瘤也可能在少量細胞中表現出罕見的GFAP免疫反應性。雖然這不是一個完全特異性的特徵，但室管膜瘤EMA染色可能表現為雙核點樣或環狀。
毛細胞星形細胞瘤，像和血管母細胞瘤一樣，通常表現出局限性生長模式。不同的是，毛細胞星形細胞瘤的特徵是雙相外觀，緻密的纖維部分含有羅森塔爾纖維，鬆散的微囊區含有嗜酸性顆粒體。毛細胞星形細胞瘤通常通過免疫組織化學對GFAP和Olig2呈陽性，並表現出特徵性的絲裂原活化蛋白激酶途徑激活基因變異，其中KIAA1549-BRAF融合是最常見的變異。
瀰漫性膠質瘤包括廣泛的低級別和高級別腫瘤，在WHO最近的中樞神經系統腫瘤分類中分為成人和兒童兩類。瀰漫性膠質瘤的臨床表現和基因組特徵差異很大，其特徵是單個腫瘤膠質瘤細胞浸潤背景腦實質。在腫瘤生長密集的區域，可以通過組織學或免疫組化檢測到神經元和軸突。與血管母細胞瘤相反，瀰漫性膠質瘤通常GFAP和Olig2陽性。
副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤/馬尾神經內分泌瘤：
副神經節瘤是一種局限性神經內分泌腫瘤，起源於交感神經和副交感神經系統的副神經節，其典型特徵是由支持細胞包圍的主細胞巢狀生長的類器官結構。嗜鉻細胞瘤是發生在腎上腺的組織學相關腫瘤。雖然馬尾區域出現的類似神經內分泌腫瘤長期以來被認為是副神經節瘤，但最近的數據表明，基於DNA甲基化分析以及缺乏SDH突變，這些馬尾神經內分泌腫瘤在生物學上不同於身體其他部位的副神經節瘤。因此，在WHO第五版中樞神經系統腫瘤分類中，該實體瘤被重命名為「馬尾神經內分泌腫瘤」。
副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤和馬尾神經內分泌腫瘤的細胞形態學特徵可能與血管母細胞瘤重疊。所有這些腫瘤都可能在豐富的血管背景中含有透明至空泡狀細胞質的細胞。由於VHL患者發生血管母細胞瘤、副交感神經副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤的風險增加，這兩種疾病之間可能存在混淆。副神經節瘤的類器官「zellballen」結構，以及其具有均勻圓形細胞核和鹽胡椒染色質的神經內分泌核特徵，如果這些特徵保存良好，可能有助於區分實體瘤。在免疫組化上，副神經節瘤和相關實體瘤對突觸素和嗜鉻粒蛋白呈陽性，中間支持細胞對S-100呈陽性。
血管瘤：
血管母細胞瘤與血管瘤有一些共同的組織學特徵，血管瘤是由密集排列的毛細血管和海綿狀血管組成的良性血管腫瘤。緊密包裹的血管包含豐滿的內皮細胞，可以在區域內呈現固體生長。在神經病理學背景下，血管瘤通常是骨內的，累及脊柱和顱骨的頻率較低，但在中樞神經系統實質中也有報道。如果懷疑血管瘤累及中樞神經系統實質，應進行充分採樣和免疫組織化學檢查，以排除腫瘤性基質細胞的存在。
治療和預後
血管母細胞瘤在CNS WHO分類中為1級，因其在大多數情況下完全切除是可以治癒的，且手術切是標準治療。然而，由於部分腫瘤的位置，無法進行手術切除。對於有症狀的不可切除腫瘤，立體定向放射治療可能提供一些短期控制，但目前關於安全性和長期療效的數據有限。
前瞻性自然史研究揭示了中樞神經系統血管母細胞瘤不可預測的生長模式。主要的模式是跳躍式的，有間歇性的生長和靜止期。由於難以預測腫瘤生長的時間線，並且由於手術干預並非沒有發病率和死亡率的風險，因此治療通常只針對有症狀的腫瘤患者。
CNS血管母細胞瘤經完全手術切除後預後良好，與未經手術切除的患者相比，接受全切除的患者總生存期顯著延長。與散發病例相比，VHL患者的預後較差，中樞神經系統血管母細胞瘤仍然是VHL患者死亡的主要原因。
2021年8月13日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了一種缺氧誘導因子抑制劑belzutifan（Welireg，默克公司）上市，用於治療VHL綜合徵相關癌症成人患者，這些患者包括需要治療的VHL相關性腎細胞癌（RCC）、CNS血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤（pNET），且這些患者無需立即手術。
該批準是基於一項開放標籤 004 研究(NCT03401788)， 該試驗納入61名VHL相關的腎細胞癌患者，診斷是基於VHL胚系突變，患者需至少有一個腎部可測量實體病灶。入組的患者還包括其他VHL相關腫瘤，包括中樞神經系統血管母細胞瘤和胰腺神經內分泌腫瘤。
在VHL相關腎細胞癌患者中，客觀緩解率達49%，56%的緩解患者療效持續時間≥12個月。24名病灶可測量的中樞神經系統血管母細胞瘤患者的客觀緩解率為63%，73%的緩解患者療效持續時間≥12個月。12名胰腺神經內分泌腫瘤的患者，客觀緩解率達83%，50%的緩解患者療效持續時間≥12個月。
參考文獻：
[1]Yoda RA, Cimino PJ. Neuropathologic features of central nervous system hemangioblastoma. J Pathol Transl Med. 2022 May;56(3):115-125. doi: 10.4132/jptm.2022.04.13. Epub 2022 May 3. PMID: 35501672; PMCID: PMC9119802.
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