肺肉瘤樣癌（Pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一種罕見的肺惡性腫瘤，其發病率約占肺惡性腫瘤的0.1-0.4%，常見於有大量吸煙史的老年男性。PSC惡性程度高，病情進展快，預後差。早期PSC可選擇根治性手術，但大多數患者因診斷較晚而錯過最佳手術時機，且PSC對傳統的放化療不敏感。
近年來，隨著下一代測序（NGS）、靶向治療和免疫治療的廣泛應用，PSC的治療有了更多的選擇。一項針對32例PSC患者的中國NGS研究顯示，TP53(69%)是最常見的突變抑癌基因。編碼腫瘤細胞抗原p53的TP53基因是人類癌症中最常見的單突變基因。然而，目前還沒有臨床批准的靶向TP53突變藥物。此外，Nalan A. Babacan的總結分析顯示，近90%的PSC患者PD-L1表達≥1%，PD-L1表達水平與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的治療效果顯著相關。患者通過相關檢測選擇性應用ICIs的治療效果明顯優於傳統放化療。但由於PSC發生率低，ICIs的應用報道多為病例報道、回顧性總結分析和小樣本II期臨床試驗，其不良反應、聯合治療、療程等仍需進一步關注。
本研究報告了1例經一線常規化療（白蛋白紫杉醇+順鉑）後調整為安羅替尼（Anlotinib）聯合替雷利珠單抗（Tislelizumab）治療的TP53突變晚期PSC病例，這是首個報道安羅替尼聯合替雷利珠單抗治療TP53突變PSC有效的病例。
病例
56歲男性，有吸煙、用藥史，主訴胸悶、哮喘1周。體檢結果如下：ECOG 4分，身高176厘米，體重46公斤。口腔結膜和下眼瞼蒼白。實驗室檢查：白細胞計數64.9×109/L，中性粒細胞絕對值59.95×109/L，血紅蛋白57g/L，血小板計數377×109/L，HBsAb 153.2mIU/ml，HBcAb 8.52S/CO，HCV-Ab 9.29S/CO。B型肝炎DNA、肝功能及自身免疫性抗體定量檢測未見明顯異常。胸部CT顯示左肺占位較大，大小約13.2*11.1cm，密度不均，局部侵犯相鄰支氣管分支，相鄰支氣管分支變窄閉塞，左肺間質改變。
在CT引導下確定穿刺針尖位於病變部位(圖1)，插入18G切割針，切割4個魚樣組織，用福馬林固定標本。左肺腫塊活檢病理顯示為低分化癌。免疫組化顯示：腫瘤細胞Vimentin (+)，Ki67(約50%+)，CK-pan(散在弱+)，CK-L (+)，CKH(−)，CK7(散在弱+)，NapsinA(−)，TTF1(−)，CK5/6(−)，P63(−)，P40(−)，Syn(−)，EMA(−)，CD34(−)，Desmin(−)，S100(−)，MelanA(−)，FLI1(−)，SOX10(−)，INI-1(散在弱+)，趨向於肉瘤樣癌(圖2)。
圖1
圖2
研究者對患者的外周血進行靶向基因NGS測序。測序panel包含562個腫瘤相關基因。外周血NGS測序（含595個腫瘤相關基因）顯示TP53第4號外顯子突變（TP53 p.T125K突變），TMB為7.7 Muts/Mb，MSS穩定的，MMR基因無突變。根據患者意願，研究者沒有對其進行PD-L1表達檢查。由於活檢組織有限，腫瘤組織NGS無法進行。該患者診斷為左肺肉瘤樣癌，處於IIIA期(cT4N0M0)。
患者接受多次紅細胞懸液輸注及腸外營養支持。2020年9月給予患者白蛋白紫杉醇（150mg，d1/d8）聯合順鉑（20mg，d1-3）治療。隨後出現IV級骨髓抑制，並在周期的後半段放棄治療。經口服安羅替尼（12mg/d）5天後，患者一般情況明顯好轉，無需依賴輸血。9月29日，給予患者替雷利珠單抗200mg免疫治療。半個月後，患者出現III級肝損傷，並伴有抗核抗體陽性。肝功能恢復後，於10月23日給予白蛋白紫杉醇（150mg D1）聯合順鉑（20mg D1-3）、安羅替尼治療。隨訪中患者發生II級骨髓抑制。
2020年11月再次發現III級肝損傷，自身抗體均為陰性。CT評估為PR（部分緩解）。肝功能恢復後，患者於11月24日給予安羅替尼聯合替雷利珠單抗治療第二個周期。不幸的是，12月22日再次發生II級肝損傷，C型肝炎HCV-RNA為3.10×105 IU/ml，所以研究者暫停了所有抗腫瘤治療。在2021年1月6日HCV-RNA為陰性。
2021年1月20日，患者開始接受抗病毒治療，使用索磷布韋維帕他韋片(Epclusa)，並接受安羅替尼聯合替雷利珠單抗進行第三周期治療。隨訪中未見肝損傷，患者每月接受安羅替尼聯合替雷利珠單抗治療(圖3)。患者最後一次複查是在2022年6月23日。體檢結果：ECOG 1分，體重50kg。腫瘤指數、血常規、生化指標均未見明顯異常。CT顯示肺空腔再次縮小。
圖3
根據患者的恢復情況，目前可以考慮轉換治療。但由於患者不願意接受手術治療，所以研究者繼續給予患者維持性藥物，並密切監測不良反應。
討論
目前，ICIS靶向PD-1/PD-L1已成為非小細胞肺癌（NSCLC）治療不可或缺的一部分，而PD-L1的表達水平是預測免疫治療療效的常用指標。既往研究表明PD-L1在PSC中高表達。Velchet報告稱，69.2%(9/13)的PSC患者PD-L1表達陽性，在Yang Z研究中，36.5%(54/148)的PSC患者PD-L1表達陽性。Charlotte Domblides回顧性評估了37例PSC患者二、三線ICI治療的療效，結果顯示，無論PD-L1表達水平如何，免疫治療後患者的ORR為40.5%，DCR為64.8%，中位OS為12.7個月。PSC患者僅接受常規化療的OS為5-7.7個月，ORR為0-16.5%。這些數據表明免疫治療對PSC患者是有效的。
抑癌蛋白p53是抑癌基因TP53的轉錄產物，是通過誘導細胞凋亡來預防細胞癌變和殺死癌細胞的關鍵因素。因此，p53經常被稱為「基因組的守護者」。TP53突變是癌症中最常見的基因變異，在人類腫瘤中已經發現了近1000個等位基因。幾乎所有的TP53突變都被認為會破壞野生型p53的活性，從而產生突變型p53蛋白，導致野生型p53功能障礙，促進細胞惡性轉化。賴氨酸(K)殘基乙醯化是影響蛋白質結構和基因表達的一種重要的表觀遺傳修飾。在p53的DBD（中心脫氧核糖核酸(DNA)結合域）上，存在一個重要的乙醯化位點K120，該位點由MYST HAT家族的三個成員（Tip60、MOF和MOZ）催化。Tip60和MOF在K120位點乙醯化p53以誘導促凋亡基因的表達。MOZ介導p53的K120乙醯化特異性增強其抗增殖活性。在癌症中，K120經常發生突變。腫瘤來源的p53突變（K120R）是Tip60介導的乙醯化有缺陷，從而取消了p53依賴性細胞凋亡激活，但對細胞生長停滯沒有顯著影響。除了K120乙醯化，p53的多模塊結構使其成為進行多種共價修飾的完美平台。實際上，在大多數情況下，修飾之間存在著廣泛的串擾。在本例中，患者的突變發生在靠近K120位點的125胺基酸上，可能存在附近的修飾串擾（一個修飾在其局部區域影響另一個修飾）。因此，胺基酸125突變可能產生與K120突變相似的結果，從而阻止細胞凋亡的激活並促進癌症進展。
臨床前研究表明，TP53突變患者可能受益於Wee1抑制劑AZD1775。然而，尚未批准針對TP53的靶向治療。幸運的是，研究表明TP53突變可以顯著激活免疫檢查點，啟動效應T細胞，增加免疫因子表達水平。在肺癌免疫治療中，TP53突變可能是免疫治療的陽性預測因子。此外，研究表明吸煙者對ICI治療更有可能產生反應。基於這些證據，研究者選擇了抗PD-1免疫療法。
替雷利珠單抗是一種抗PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，與其他PD-1抗體不同的是，它可以通過對Fc片段的獨特修飾，避免與巨噬細胞上的Fc受體結合，從而消除ADCP效應，避免T細胞數量減少導致的抗腫瘤效應。替雷利珠單抗在治療肺癌方面，已獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於與化療聯合治療晚期NSCLC。有報道使用PD-1抑制劑如Nivolumab、Pembrolizumab和Toripalimab治療PSC。而本病例首次報道使用替雷利珠單抗治療晚期PSC，腫瘤收縮幾乎達到完全緩解。
患者有注射藥物史，基線顯示HBV-DNA陰性，HCV-Ab 9.29S/CO。抗腫瘤治療前，C肝篩查率較低。患者基本肝功能未見異常，且否認肝炎史，故未行HCV-RNA檢測。據報道，HCV再激活可在化療後發生，但HCV感染一般對化療患者無不良影響。關於HCV對ICI治療效果的研究較少，在ICI治療過程中HCV的再激活也罕見。一項回顧性研究顯示，114例HBsAg(+)癌症患者中有6例(5.3%)在接受ICI治療後出現病毒再激活。預防性抗病毒治療顯著降低了病毒再激活的風險（1.2 vs.17.2%，p=0.004），並降低了HBV相關肝炎的發病率（1.2 vs.13.8%，p=0.019）。有報道稱，1例基線HCV-RNA 152×105 IU/ml的55歲男性肝癌患者，首次Nivolumab（納武利尤單抗）治療後出現轉氨酶升高和二級肝損傷。潑尼松治療後肝損傷減輕，後續使用納武利尤單抗未受影響。因此，在化療和免疫治療的患者中，當肝損傷發生時，應注意複查HBV-DNA和HCV-RNA。
據報道，有PSC患者嘗試抗血管治療。該患者首次入院時貧血嚴重，輸血後病情難以好轉。使用安羅替尼後，貧血明顯改善，為後續治療贏得了機會。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要靶向VEGFR、EGFR和PDGFR以抑制腫瘤血管生成。安羅替尼已獲批用於NSCLC、SCLC的三線治療、軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌的二線治療。在本病例中，患者對安羅替尼耐受良好，隨訪中沒有觀察到不良副作用。
抗血管生成藥物與ICI聯合具有增效作用。抗血管生成藥物通過抑制腫瘤血管生成來改善腫瘤微環境，而抗PD-1免疫治療可以激活免疫細胞，促進血管正常化，兩者形成正反饋循環機制。因此，抗血管生成治療聯合免疫治療可協同作用於腫瘤細胞，提高療效。患者放棄化療後，採用安羅替尼聯合替雷利珠單抗治療至今。
據研究者所知，這是首個顯示替雷利珠單抗聯合安羅替尼治療TP53突變PSC有效的報道，也是為數不多報道HBV、HCV感染腫瘤患者化療和免疫治療的案例之一。免疫治療聯合抗血管生成藥物治療PSC可能是一種有潛力和前景的治療策略，但其有效性和安全性還需要在更多的病例中進一步驗證，並需要篩選更準確的人群。今後研究者將繼續對患者進行隨訪，觀察ICI治療相關不良事件及相關耐藥情況。
參考文獻：
Li YF, Zhao XF, Tian Y, Xiao XY, Yan CY, Shen H. Case Report: Pulmonary sarcomatoid carcinoma complicating TP53 mutation treated successfully with Tislelizumab combined with Anlotinib-a case report. Front Genet. 2022 Jul 22;13:949989. doi: 10.3389/fgene.2022.949989. PMID: 35938033; PMCID: PMC9355298.