奧拉帕利進軍BRCA1/2突變泛癌種再添新證，詳解2023ESMO公布II期籃子試驗

在這項開放標籤研究中，攜帶HRD相關基因突變的所有患者均接受了奧拉帕利治療，奧拉帕利為150 mg或100 mg的薄膜包衣片劑。每例患者起始劑量為300 mg，每日兩次，連續服用。由於毒性原因，允許兩次減量，第一次減量至每日2次，每次250 mg，第二次減量至每日2次，每次200 mg。在研究期間，在2周和4周後進行隨訪，之後每個月進行隨訪，並在治療結束時進行隨訪。研究者計劃在治療1年後每2個月和每3個月進行1次計算機斷層掃描，根據RECIST 1.1標準評估緩解情況。

研究結果

研究者於2022年10月28日進行了數據鎖定。中位隨訪時間為24.5個月。研究者對已完成的隊列（ATM、BRCA1、BRCA2和CHEK2）進行了分析。

安全性

在安全性方面，數據鎖定時納入的所有患者（共計148例）均被考慮在內，而不僅僅是4個完整隊列中的患者。所有安全性觀察結果均在奧拉帕利的安全性概況中已知。93例（62%）患者出現不良反應。總體而言，不良反應輕微（1級和2級）。僅12例（8.11%）患者發生了3級事件，1例（1.69%）發生了4級事件。一個值得注意的高級別事件是過敏反應。首劑奧拉帕利用藥後約30 min，患者出現面部極度潮紅、氣短和瀰漫性瘙癢。給予左西替利嗪5 mg和甲潑尼龍40 mg後急性症狀恢復正常，皮膚症狀在24小時後緩解。儘管有脫敏的報道，但奧拉帕利已永久停藥。最常見的不良反應為噁心(40.68%)、乏力(33.89%)、納差(25.41%)、貧血(23.27%)、嘔吐(13.55%)和血小板減少(11.68%)。

療效

ATM隊列：

在各種癌症類型中觀察到致病性和可能致病性ATM胚系和體系突變。在1例食管鱗狀細胞癌患者（患者720）中觀察到持續時間較短的部分緩解（PR）。ATM突變為移碼突變（p.Ser571Glufs∗11），目前尚未見報道。這名49歲的患者既往接受過大量治療。在所有其他患者中，在治療2個月後的第一次評估中，研究者觀察到疾病立即進展，這也說明所納入患者的疾病通常為晚期和侵襲性。

BRCA1隊列：

在各種癌症類型中觀察到致病性和可能致病性BRCA1胚系和體系突變（表1）。BRCA1隊列中對奧拉帕利治療的反應見圖1。

表1

圖1

在第一階段觀察到反應後，該隊列進入第二階段。在本研究中，胚系和體系突變攜帶者之間的反應沒有差異。3例患者PR，其中2例患者被診斷為胰腺癌（315，體系蛋白截短突變；706，胚系蛋白截短突變），1例患者被診斷為膽囊癌（704，體系移碼突變）。由於在胰腺癌這一人群中有更廣泛的研究，因此將不詳細討論胰腺癌患者。這名膽囊癌患者在進入研究時已經接受了大量的治療。患者曾接受過4線化療：順鉑/吉西他濱、腹腔注射順鉑、FOLFIRI（亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）和FOLFOX。體格檢查正常，ECOG評分為1，抽血中唯一的異常值是血紅蛋白水平為10 g/dl。病史顯示動脈性高血壓、高膽固醇血症和冠狀動脈旁路移植術。在奧拉帕利治療2個月時的第一次評估中，患者表現出PR，而在數據鎖定時（研究開始後34個月），反應仍在持續。由於2級血小板減少，在治療2周後進行了第一次減量，由於3級中性粒細胞減少，在10個月後進行了第二次減量。

14例患者疾病穩定（SD）。總緩解率（ORR）為11%，臨床獲益率（CBR）為63%。

總的來說，BRCA1隊列包括9例胰腺癌患者和18例其他類型腫瘤患者。在隊列規模允許的情況下，兩組的CBR相似：胰腺癌患者的CBR為55.5%（2例PR和3例SD），其他癌症患者的CBR為66.6%（1例PR和11例SD）。本研究納入的6例膽囊癌患者中，有1例患者獲得部分緩解。

BRCA2隊列：

在各種癌症類型中觀察到致病性和可能致病性BRCA2胚系和體系突變（表2）。BRCA2隊列中對奧拉帕利治療的反應見圖2。

表2

圖2

在胚系和體系突變攜帶者中均觀察到緩解。5例患者達到PR，1例患者達到完全緩解（CR），緩解率為22%。部分緩解者中有3例患胰腺癌（601，導致剪接錯誤的突變；724，胚系突變；716，體系蛋白截短突變）、1例胰腺神經內分泌癌患者（713，體系移碼突變）和1例甲狀旁腺癌患者（112，體系移碼突變）。由於奧拉帕利已在攜帶胚系BRCA2突變的胰腺癌患者中註冊並報銷，因此將不詳細討論這些病例。值得強調的是，患者716攜帶體系BRCA2突變（112，體系移碼突變），獲得了PR。該患者有右肺和隆突下淋巴結轉移。2個月後，所有部位均出現PR，但6個月時，再次評估顯示疾病進展。患者724的病灶局限於肺和食管胃結合部。在2個月時第一次掃描顯示PR，在4個月時疾病進展。胰腺神經內分泌癌的初始分期為pT4N1期，因此患者接受了左半胰腺切除術和胃楔形切除術。10年後，患者腹部淋巴結復發，卡鉑-依託泊苷作為一線化療，之後疾病進展，FOLFOX作為二線化療。患者病史顯示左側乳腺pT1cN0M0浸潤性導管癌和II型糖尿病。入組時，轉移部位為腹股溝淋巴結和髂骨。奧拉帕利開始治療後6個月時，所有疾病部位均觀察到PR，並且在28個月時（數據截止日期）仍持續。無降低劑量需求。甲狀旁腺癌患者為32歲健康白人男性，既往多次手術（甲狀腺全切+頸部中央區探查術、甲狀旁腺切除術、胸骨部分切開術、縱隔轉移灶切除術、雙側頸部腺體探查術）和放療（總劑量70 Gy分35次）。入組時體格檢查正常，ECOG評分0分。病變局限於肺和胸骨。1個月後因2級噁心將劑量減至500 mg，經飲食改變、止吐藥物和質子泵抑制劑治療未見改善。10個月時，所有轉移灶均觀察到PR，並且在20個月（數據截止時）後仍持續PR。

1例結腸癌患者獲得CR（727，胚系移碼突變）。患者有令人印象深刻的腫瘤學病史：59歲時被診斷為胃癌，63歲時被診斷為乳腺浸潤性導管癌，67歲時被診斷為結腸癌pT3N0M0。9年後，患者的結腸腺癌復發（組織學確診），並開始了FOLFOX化療。在研究開始時，疾病僅限於回結腸吻合口。奧拉帕利治療2個月後觀察到PR, 12個月後觀察到CR。19個月後（數據截止時），CR仍持續，不需要調整劑量。

7例患者獲SD。該隊列的ORR為22%，CBR為51%。

總的來說，BRCA2隊列包括11例胰腺腺癌患者和16例其他腫瘤組織學患者。兩組的CBR也相似，分別為54.5%（3例PR, 3例SD）和43.8%（1例CR, 2例PR, 4例SD）。應答者診斷為結腸癌、甲狀旁腺癌和胰腺神經內分泌癌。本隊列共納入3例結腸癌患者，1例甲狀旁腺癌患者和1例胰腺神經內分泌癌患者。

CHEK2隊列：

在各種癌症類型中觀察到致病性和可能致病性CHEK2胚系和體系突變。大多數患者未觀察到臨床獲益，2例患者有數月的SD。患者121是一名IV期黑色素瘤女性患者，接受過大量治療，獲2個月的SD。患者306是一名僅接受激素治療的IV期乳腺癌女性患者，獲得了11個月的SD。

討 論

本文報告了奧拉帕利對攜帶BRCA1/2、CHEK2或ATM突變的晚期癌症的臨床活性。這些是比利時一項tumor-agnostic籃子II期試驗的已完成隊列，該試驗研究了奧拉帕利對HR相關基因發生胚系或體系突變的癌症的臨床活性。PARP抑制可能對由目前記錄或批准的其他基因突變引起的HRD癌症或其他癌症類型有活性。

在研究設計時，只有BRCA突變檢測是被批准用於PARP抑制劑的生物標誌物。近年來，新的檢測HRD的方法不斷發展。HRD檢測可能包括與HRR相關的BRCA1/BRCA2以外腫瘤基因突變（本研究使用的方法），以及用於評估BRCA突變以外的HRD分子表型的基因組不穩定性。目前，HRD檢測使用不同的方法和基因標誌物。在未來的研究中，必須綜合不同的方法來更好地預測對PARP抑制劑的反應敏感性。

撰寫本文時，歐洲藥品管理局（EMA）批准奧拉帕利單藥治療用於BRCA1/2突變卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。EMA還批准奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療HRD陽性卵巢癌患者，並批准奧拉帕利聯合阿比特龍治療HRR相關基因突變前列腺癌患者。

除產品信息中包含的安全信號外，未觀察到新的安全信號。本研究有1例患者對奧拉帕利發生罕見過敏，導致患者停止治療，但脫敏和後續奧拉帕利繼續治療是可能的。

本研究在攜帶ATM突變的患者中未觀察到有臨床意義的活性。在ATM突變癌症和對PARP抑制劑的應答方面，文獻顯示了相互矛盾的數據。Profound研究表明，奧拉帕利對攜帶ATM、BRCA1或BRCA2突變的前列腺癌有益。在一項使用他拉唑帕利（talazoparib）和阿維魯單抗（avelumab）治療BRCA1/2或ATM突變晚期腫瘤患者的研究中（JAVELIN試驗），ATM隊列的患者招募被提前終止，因為ORR為10.5%（在未具體腫瘤類型中有2例緩解）。一份報告描述了依託泊苷加用奧拉帕利後，1例小細胞ATM突變食管癌患者達到了5.9個月的緩解。PARP抑制劑在ATM突變癌症中的臨床前證據相互矛盾。ATM突變前列腺癌對PARP抑制劑不敏感，但對ATR抑制劑敏感。在ATM基因存在純合激酶死亡突變的情況下，PARP抑制劑可被激活，這與ATM實驗耗盡時對PARP抑制劑的敏感性一致。

在CHEK2突變隊列中也未觀察到緩解。在CHEK2突變晚期乳腺癌患者中開展的一項II期研究也未發現奧拉帕利有活性。

相比之下，在BRCA1/2突變癌症中，奧拉帕利有效。在本研究開始之前，奧拉帕利已被批准用於BRCA突變卵巢癌（SOLO-1試驗）和乳腺癌（OlympiAD試驗）患者，並被報銷。對有HRD的卵巢癌患者開展的研究正在進行中（例如PAOLA-1試驗，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗）。因此，這些患者人群不符合本研究的納入標準。

BRCA1突變癌症的緩解率較低（11%），在2例胰腺癌和1例膽囊癌病例中觀察到緩解。自本研究開始以來，BRCA1/2突變胰腺癌對PARP抑制劑的反應性已得到充分證明，因此監管機構批准了奧拉帕利用於這一適應證。

攜帶BRCA1突變的膽囊腺癌患者接受奧拉帕利治療後，獲長時間緩解（34+個月），這是一個指示病例，與攜帶BRCA1/2突變易患膽道癌這一事實一致，支持BRCA1/2突變的強大驅動作用。膽道癌中BRCA2突變的發生率（3%）高於BRCA1突變（0.6%），並且在BRCA2突變的膽道癌中已經報告了數例對PARP抑制劑治療有效的病例。

研究者還觀察到，在1例持續18個月PR的體系BRCA2突變甲狀旁腺癌患者中，奧拉帕利治療後，患者達到了長期、緩慢的緩解。甲狀旁腺癌是一種非常罕見的癌症（占所有惡性腫瘤的0.005%）。這一指示病例是不可知測序（agnostic sequencing）在任何癌症類型中臨床效用的一個極端例子，因為之前從未在這一癌症類型中報告過BRCA1/2突變患者和對奧拉帕利的應答。這在缺乏有效療法的罕見癌症中更為有效。這一重要反應支持BRCA2在甲狀旁腺癌中的驅動功能。

1例BRCA2突變的結腸腺癌患者（指示病例）也緩慢地達到長期完全且持續緩解。BRCA1/2突變攜帶者可能一定程度上增加結直腸癌風險。然而，目前還沒有關於PARP抑制劑在BRCA2突變結直腸癌中的療效的報道。臨床前研究發現，當TP53突變但無HRD時，一小部分結直腸癌細胞系對奧拉帕利敏感。據報告，1例CHEK2突變的轉移性結直腸癌患者對奧拉帕利有應答。最近發表在《colon cancer organoids》上的一篇文章揭示了奧拉帕利對BRCA2突變結直腸癌的臨床前活性，但無法通過對患者進行治療證實這一活性。一項專門針對BRCA1/2突變結直腸癌的前瞻性II期研究似乎是有必要的。

最後一個重要注意事項是，本研究中的大多數患者既往接受過大量治療（轉移性腫瘤的中位治療線數為2）。晚期BRCA突變卵巢癌的 III期SOLO-1（一線鉑類化療後奧拉帕利維持治療）和SOLO-3試驗（三線奧拉帕利單藥治療）告訴我們，奧拉帕利的早期引入帶來了最顯著的獲益。被診斷為甲狀旁腺癌並攜帶體系BRCA2突變的患者112是本研究中支持這一觀點的患者之一。該患者既往從未接受過全身性治療，並顯示出持續的應答。

本研究結果支持tumor-agnostic NGS在所有癌症類型中的應用。如果沒有agnostic NGS，本研究中從治療中獲益的患者將無法獲得治療。這些數據和來自其他隊列的數據有望促使監管機構和醫療保險公司允許在臨床實踐中廣泛實施agnostic NGS和增加相應的藥物可及性。在III期試驗中，很難積累足夠多的罕見癌症類型-基因型關聯的患者。

在這項研究中，奧拉帕利對攜帶ATM或CHEK2突變的癌症無臨床活性。在BRCA1/2突變癌症中，奧拉帕利可具有活性，並在各種癌症類型中產生持久緩解。

參考文獻：

Joris, S et al. 「Efficacy of olaparib in advanced cancers with germline or somatic mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and ATM, a Belgian Precision tumor-agnostic phase II study.」 ESMO open, vol. 8,6 102041. 16 Oct. 2023, doi:10.1016/j.esmoop.2023.102041