由於復發性卵巢癌肉瘤（OCS）的治療選擇有限，1例HER2 IHC 1+、FISH擴增陰性的OCS患者接受了德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，Enhertu，T-DXd）治療，患者達到了持久的部分緩解，這為HER2表達的OCS患者提供了一種可能的治療選擇。
研究背景
卵巢癌肉瘤（OCS）是一種罕見的上皮性卵巢癌的組織學類型，占卵巢癌的1%-4%。OCS的預後較高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）差。Rauh-Hain等人利用美國國家癌症資料庫報道，在所有分期的患者中，與HGSOC相比，OCS的5年生存率較差，為26.63%（95%CI=24.86%-28.53%）vs. 43.61%（95%CI=43.07%-44.17%）。在III期患者中，與HGSOC相比，OCS的5年總生存率（OS）為20.14%（17.60%-23.05%）vs. 40.42%（39.68%-41.18%）。
由於卵巢癌肉瘤的罕見性和侵襲性，大多數卵巢臨床試驗排除了卵巢癌肉瘤。最近一項研究子宮癌肉瘤的合作小組試驗納入了卵巢癌肉瘤，並對其進行了單獨分析。在這項研究中，紫杉醇和卡鉑（PC）的聯合治療與紫杉醇和異環磷醯胺（PI）的標準治療進行了比較。在90例符合條件的OCS患者中，PC組的中位OS（30個月vs 25個月）和中位無進展生存期（15個月vs 10個月）均長於PI組，但由於樣本量小，這些差異無統計學意義。
OCS二線及後線治療的特異性反應數據有限。最近的分子檢測在婦科癌肉瘤患者中發現了致病性胚系突變。同源重組修復基因中的BRCA和非BRCA突變已被發現，針對這些突變可採用PARP抑制療法。Powell等人提出UCS（子宮癌肉瘤）的一個潛在的重要靶點是HER2過表達。Rottman等人利用免疫組織化學（IHC）或螢光原位雜交（FISH）發現，在80例婦科癌肉瘤標本中，16%為HER2陽性，但在15例卵巢/輸卵管癌肉瘤中，只有1例（6.7%）為HER2陽性。Crane等人報道，在168例子宮癌肉瘤中，基於二代測序技術檢出9%為HER2/neu擴增。
體外試驗已證明德曲妥珠單抗對子宮和卵巢癌肉瘤均有活性。根據ASCO/CAP胃食管腺癌HER2檢測指南，對德曲妥珠單抗在HER2表達的子宮癌肉瘤中進行了研究，結果顯示緩解率為55%（12/22）。IHC 1+與2+和3+腫瘤的緩解率相似，分別為70%和68%。這證實了德曲妥珠單抗對HER2/neu低表達腫瘤的活性，正如Modi等人之前在乳腺癌中報告的那樣。因此，在基因組腫瘤委員會批准、廣泛諮詢和知情同意後，研究者提出用德曲妥珠單抗治療1例接受過大量治療的HER2低表達卵巢癌肉瘤患者。
研究方法
這是一項獲得機構審查委員會批准的回顧性研究，本研究納入了1例接受每3周1次德曲妥珠單抗5.4 mg/kg靜脈給藥的HER2/neu表達卵巢癌肉瘤患者。每個治療周期均使用CA-125監測患者的應答情況，並定期進行CT。採用RECIST標準進行影像學複查。在治療前的每次訪視中，通過症狀、實驗室評估和定期超聲心動圖監測患者的毒性。目的包括評估德曲妥珠單抗治療的緩解率和緩解持續時間。患者同意發表病史。
病 例
患者為75歲左右白人女性，脊柱側凸，既往有脊髓灰質炎病史，CT掃描顯示左側卵巢腫瘤和門靜脈周圍淋巴結腫大（05/07/2021）。介入放射學活檢顯示婦科來源的高級別漿液性癌。制定第1、8天卡鉑AUC 5 +紫杉醇60 mg/m2新輔助化療方案。化療前CA-125升高至641 u/ml。化療4個周期後，患者CA-125恢復正常，CT顯示腫瘤縮小。基因檢測提示CHEK2基因致病性突變。在間歇性減容術中，行經腹全子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術、大網膜切除術、乙狀結腸切除術合併原發灶側對側功能性端端吻合術和假迴腸造口術。無肉眼可見的殘留病變。HIPEC化療方案為順鉑75 mg/m2 +紫杉醇135 mg/m2，灌注時間90 min。病理顯示癌肉瘤伴異源（軟骨樣）分化，病變累及左側卵巢、乙狀結腸及大網膜。研究者計劃進行4個周期的輔助化療，但在等待尼拉帕利維持治療批准期間實施了第5個周期的輔助化療。儘管尼拉帕利的起始劑量為每日200 mg，但由於低體重，治療在3周後因血小板減少而停止，然後重新以每日100 mg的劑量開始。4個月後複查CT發現疾病輕度進展，並經PET/CT證實。患者接受了2個周期的異環磷醯胺治療，疾病進一步進展。由於初始血小板減少導致治療中斷和治療不完全，因此選擇重新開始尼拉帕利100 mg/d維持治療，並且在6個月內疾病相對穩定，直至出現影像學和有症狀的疾病進展。
圖1
圖2
為了確定復發時的治療方案，研究者對患者進行了多基因檢測。二代測序未發現可作為治療靶點的突變。腫瘤FOLR1表達低，因此不可選擇米妥昔單抗（mirvetuximab）作為治療方案。HER2 IHC 1+，FISH陰性。患者因腰痛和哽咽到急診室就診。通過檢查和心臟科會診，患者被診斷為I型NSTEMI。心臟超聲顯示射血分數為52%。患者到基因組腫瘤委員會就診，委員會對使用德曲妥珠單抗治療1例近期發生NSTEMI且射血分數低的患者表示擔憂。然而，鑒於可供選擇的治療方案有限，研究者開始了德曲妥珠單抗治療，每3周5.4 mg/kg。患者接受了6個周期的德曲妥珠單抗治療，可測量的病灶縮小了50%（圖1）和CA-125降低（圖2）。
討 論
人表皮生長因子受體在幾種人類癌症的發病機制中起核心作用，並與較差的預後相關。Slamon等人最初報道乳腺癌和卵巢癌中HER2/neu過表達與較差的生存率相關。Berchuck等人的研究僅限於上皮性卵巢癌，他們報道1/3的卵巢癌中HER2/neu高表達，這與較差的生存率相關。Santin等人報道HER2/neu過表達也與漿液性子宮內膜癌患者較差的預後相關。儘管HER2/neu表達的癌症預後較差，但該癌基因是一個潛在的抗癌治療靶點。
HER2/neu基於IHC或FISH的不同表達和染色模式因乳腺癌、胃食管癌和結直腸癌的不同HER2/neu陽性定義而異。在乳腺癌中，HER2/neu IHC 3+為陽性。而HER2/neu 2+的表達被認為是不確定的，必須通過FISH檢測來證實。在更新版ASCO-美國病理學家學會指南中，雖然對之前關於乳腺癌HER2/neu檢測的建議沒有做出修改，但指南指出「IHC 1+或2+結果可能使患者適合接受靶向HER2非擴增/非過表達水平的治療」。
德曲妥珠單抗是靶向HER2的抗體藥物偶聯物，用於治療HER2陽性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌、HER2突變非小細胞肺癌以及HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌。婦科癌肉瘤的治療通常以子宮癌肉瘤為基礎，因為子宮癌肉瘤是這種組織學最常見的婦科部位。子宮癌肉瘤對德曲妥珠單抗產生良好應答，並且該患者腫瘤中有HER2表達，因此研究者希望使用德曲妥珠單抗對該OCS患者進行治療。籃式腫瘤學試驗是指納入具有共同生物標誌物的患者。這例IHC 1+、FISH陰性的患者對治療有反應，提示德曲妥珠單抗在HER2表達而非擴增的情況下有活性。2023ASCO年會上報告了DESTINY-PanTumor02 II期試驗的結果，40例HER2表達的卵巢癌患者的緩解率為45%。這些患者的具體組織學數據尚未公開。
參考文獻：
Peter G. Rose,Response of low HER2-expressing ovarian carcinosarcoma to trastuzumab deruxtecan, a case report,Gynecologic Oncology Reports,Volume 50,2023,101311,ISSN2352-5789,https://doi.org/10.1016/j.gore.2023.101311.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352578923003284)