加州大學洛杉磯分校和史丹福大學等7個研究機構的科學家，聯合發表了一項重要臨床研究成果。
9名年齡在51~65歲之間的志願者，連續使用生長激素、脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍，一年之後平均表觀遺傳學年齡（常用來預測生理年齡）減少了2.5歲，免疫系統也有恢復活力的跡象[1]。
據了解，這是第一個證實藥物可以逆轉人體表觀遺傳學年齡的臨床研究[2]。
對於這個結果，本研究的參與者加州大學洛杉磯分校遺傳學家Steve Horvath表示非常吃驚[2]，「我們一開始認為，這三個藥物頂多會減緩表觀遺傳學層面的衰老速度，沒想到竟然是逆增長。這簡直太科幻了。」
打開今日頭條，查看更多圖片
該圖片由mariwa-zu在Pixabay上發布
對表觀遺傳學不是很了解的朋友可能要問了，「看你們說的這麼牛，這個表觀遺傳學年齡到底是個啥啊？」
那本奇點糕就先給大家說道說道。
我們都知道衰老是個非常複雜的過程，可以說每個人衰老的方式都不一樣，而且有很多方式可以加速或者延緩衰老[3，4]。既然科學家能知道我們是老的更快了，還是更慢了，我們體內肯定是存在一些能反應衰老速度的物質。例如DNA兩端的端粒長度[5]，還有一些與人體代謝和DNA修復相關的基因的表達[6，7]等等。
近年來，科學家發現DNA的表觀遺傳學修飾，尤其是DNA的甲基化，與衰老關係密切[8]，甚至可以量化衰老的速度[9]。Steve Horvath是這個研究領域的佼佼者，他已經找到了通過DNA表觀遺傳變化準確預測人類生理年齡的方法[10]。
Steve Horvath（圖源：Nature）
當然了，通過表觀遺傳學預測的生理年齡，可能大於也可能小於實際年齡。簡單地說，如果生理年齡大於實際年齡，那就是「未老先衰」，身體不行了；如果是生理年齡小於實際年齡，那就是「返老還童」，充滿活力。
我們暫且先把Steve Horvath放在一邊，因為今天這項研究得從研究的發起人免疫學家Gregory Fahy說起。作為一個免疫學家，1950年出生的Gregory Fahy非常有極客精神。
為什麼這麼說呢？因為Gregory Fahy在閱讀文獻資料的時候發現，把分泌生長因子的細胞移植到小鼠身上之後，小鼠的免疫系統竟然變得更有活力[11]。這簡直是太迷人了。
讓Gregory Fahy又驚又喜的是，居然沒有科學家開展相關人體研究。於是在1996年，時年46歲的Gregory Fahy，用生長素在自己身上做起了試驗。由於已經有研究證實生長素會誘導高胰島素血症[12]，有導致糖尿病的風險，於是他又給自己加了一味治療糖尿病的藥——脫氫表雄酮。
Gregory Fahy（圖源：interveneimmune.com）
接受完長達一個月的生長素和脫氫表雄酮的治療之後，Gregory Fahy發現自己的胸腺再生了。
這個結果那真是厲害了。
我們都知道這胸腺可不是一般的地方，它可是T細胞的發源地。這個位置的重要性就不言而喻了吧。胸腺這個組織還有個特點，退化開始的特別早，就拿人類來說，大約在1歲的時候，我們的胸腺就開始退化了[13]。退化的結果就是胸腺上皮組織被脂肪組織取代，導致胸腺中T細胞輸出減少，大約每16年胸腺產生T細胞的速度就下降一半[14]。
這下你應該明白為什麼老年人的免疫力低下了吧。實際上，近年來越來越多的研究表明，胸腺的退化與癌症、傳染病、自免病和動脈粥樣硬化等多種疾病有關。去年甚至有研究指出，胸腺退化導致的免疫衰退才是癌症發病率增加的主要原因[15]。
免疫退化與癌症發病之間的關係[15]
胸腺的地位如此重要，而生長素居然能讓胸腺再生。Gregory Fahy無論如何不會放棄這個好機會。經過多年的準備，Gregory Fahy在2015年發起了一項名為TRIIM（胸腺再生，免疫重建和胰島素緩解）的臨床研究。
TRIIM研究的目的是想研究重組人生長激素能否預防或逆轉51-65歲健康男性的免疫衰老。與之前在自己身上開展的實驗不同的是，這一回除了生長素和脫氫表雄酮之外，還加入了素有「神藥」之稱的降糖藥二甲雙胍。雖然二甲雙胍抗衰老的名聲在外，但是沒有研究認為它可以讓胸腺再生。
此外，Gregory Fahy最後還拉上了遺傳學大牛Steve Horvath，希望能從表觀遺傳學的角度看看這個新療法到底能讓老年人獲益多少。
該圖片由Mabel Amber, still incognito...在Pixabay上發布
在獲得有關部門的批准之後，Gregory Fahy和他的團隊就開始了研究。一共招募了10名年齡在51-65歲之間的成年健康男性。然後採集血樣，全面評估每個人的健康水平，並完成胸腺的MRI成像，記錄下胸腺的初始狀態。隨後就是按照試驗流程給藥，采血，做記錄。整個治療過程持續了1年的時間。
總體來看，整個研究是安全的，只有輕微的副作用，期間有1人因心動過緩退出試驗。餘下9人都順利完成試驗，胸腺的MRI密度明顯改善，無脂肪分數顯著增加，也就是說脂肪是減少了的。而且，有7名志願者胸腺中累積的脂肪被再生的胸腺組織所取代。
治療前的胸腺（a）脂肪多；治療後的胸腺（b）脂肪少
此外，他們還觀察到免疫細胞和細胞因子都在往好的方向發展。藉助於Steve Horvath開發表觀遺傳學壽命預測方法，研究人員發現，接受一年的治療之後，所有志願者的平均生理年齡竟然比1年前還小了1.5歲，站在試驗結束的時間來看的話，就是生理學年齡降低了2.5歲。
而且，即使是在試驗停止半年之後再分析志願者的血液樣本，之前的治療對身體的影響仍然存在。
治療對志願者各個指標的影響
在研究人員看來，這個研究第一次表明，人體的表觀遺傳學衰老可以通過現有的手段逆轉，胸腺也可以獲得再生。不過他們也承認這個研究涉及人數非常少，他們會在接下來的時間裡開展更大規模的臨床研究。
編輯神叨叨
需要再次強調的是：這是個早期探索性臨床研究，三種藥物的聯合使用有明確的副作用，大家一定不要自行嘗試。我們還是等待更大規模的臨床研究結果吧。
參考資料：
[1].Gregory M. Fahy, Robert T. Brooke, et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans[J]. Aging Cell, 2019.
[2].https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w
[3].Austad S N. Why women live longer than men: Sex differences in longevity[J]. Gender Medicine, 2006, 3(2): 79-92.
[4].Blair S N, Kohl H W, Paffenbarger R S, et al. Physical fitness and all-cause mortality: a prospective study of healthy men and women[J]. JAMA, 1989, 262(17): 2395-2401.
[5].Harley C B, Futcher A B, Greider C W, et al. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts[J]. Nature, 1990, 345(6274): 458-460.
[6].Fraser H B, Khaitovich P, Plotkin J B, et al. Aging and Gene Expression in the Primate Brain[J]. PLOS Biology, 2005, 3(9): 1653-1661.
[7].Zahn J M, Poosala S, Owen A B, et al. AGEMAP: A Gene Expression Database for Aging in Mice[J]. PLOS Genetics, 2005, 3(11): 2326-2337.
[8].Fraga M F, Esteller M. Epigenetics and aging: the targets and the marks[J]. Trends in Genetics, 2007, 23(8): 413-418.
[9].Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide Methylation Profiles Reveal Quantitative Views of Human Aging Rates[J]. Molecular Cell, 2013, 49(2): 359-367.
[10].https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014
[11].Kelley K W, Brief S, Westly H J, et al. GH3 pituitary adenoma cells can reverse thymic aging in rats.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1986, 83(15): 5663-5667.
[12].Marcus R, Butterfield G E, Holloway L, et al. Effects of Short Term Administration of Recombinant Human Growth Hormone to Elderly People[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1990, 70(2): 519-527.
[13].Murray J M, Kaufmann G R, Hodgkin P D, et al. Naive T cells are maintained by thymic output in early ages but by proliferation without phenotypic change after age twenty[J]. Immunology and Cell Biology, 2003, 81(6): 487-495.
[14].Douek D C, Mcfarland R D, Keiser P H, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection[J]. Nature, 1998, 396(6712): 690-695.
[15].Palmer S, Albergante L, Blackburn C, et al. Thymic involution and rising disease incidence with age[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(8): 1883-1888.
（此文為轉載）