專家筆談：口服降糖藥的合理應用

許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心（原306醫院），全軍糖尿病診治中心

醫研部醫學科普中心 編輯

專家簡介：許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心全軍糖尿病診治中心主任，主任醫師，教授，博士生導師，國家衛生部慢病預防與控制專家委員會委員，國家心血管病專家委員會委員，國家公共衛生服務專家組成員，中華醫學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組顧問，亞洲糖尿病學會監事，糖友聯合診所主任，首席專家。國家健康科普專家庫首批專家。

1.口服降糖藥的種類及其特點

我國糖尿病人群中，2型糖尿病患者占絕大多數（93.7%）。口服降糖藥是這類患者藥物治療的首選。安全、有效、經濟合理地選擇口服降糖藥非常重要。我國常用的口服降糖藥包括了磺脲類、格列奈類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列酮類胰島素增敏劑、格列汀類降糖藥（DPP-4抑制劑）和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT2抑制劑）等7大類藥物。此外，還有胰島素和GLP-1受體激動劑注射劑。本文介紹2型糖尿病患者如何選擇口服降糖藥。

二甲雙胍的作用機制是減少肝臟葡萄糖的輸出；促進外周葡萄糖利用，尤其是在肌肉組織；抑制食慾；降低血漿游離脂肪酸和增加脂肪氧化；減輕胰島素抵抗，改善胰島素敏感性；不刺激胰島素分泌；單用該藥不會引起低血糖；可減輕體重。二甲雙胍為國內外公認的2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥，尤其適合肥胖或超重的合併多種心血管危險因素（高血壓、血脂異常、脂肪肝等）的患者，可使HbA1c下降1％~2％；可單用或聯合其他藥物（幾乎可以與所有的其他降糖藥合用）。1型糖尿病患者在胰島素應用的基礎上，如血糖波動較大，加用二甲雙胍有利於穩定病情。研究表明，二甲雙胍可預防或延緩糖耐量受損（IGT）向糖尿病轉化。

二甲雙胍治療的禁忌證：腎功能下降，血肌酐≥130 umol或者肌酐清除率<45 ml/min；需要藥物治療的充血性心力衰竭和其他嚴重心肺疾患；年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用；肝臟疾患；長期酗酒者；膿毒血症或其他組織灌注下降的急性疾病；靜脈注射造影劑期間；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

二甲雙胍常見的不良反應是胃腸道症狀，呈劑量依賴性並為一過性，表現為感覺有金屬味、厭食、噁心、腹痛、腹瀉；嚴重的不良反應是乳酸性酸中毒，出現乳酸酸中毒的幾乎均是腎功能受損或者腎功能受損疾病的患者。其他還有維生素B12吸收不良，但極少引起貧血。

二甲雙胍用法：該藥半衰期短；每日2~3次隨餐服藥，可以使胃腸道反應降到最小。腸溶片可餐前服用；每日劑量範圍約500~2000 mg,最大劑量2550 mg。

磺脲類降糖藥適用於無急性併發症的、通過飲食、運動控制不佳的2型糖尿病患者。老年患者或以餐後血糖升高為主，宜選用短效類；輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中-長效類藥物。尚無證據表明磺脲類藥物促進β細胞生長或者加速β細胞衰竭。

磺脲類的禁忌證：1型糖尿病患者；急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性併發症者；嚴重的肝、腦、心、腎、眼等併發症者。磺脲類的不良反應中低血糖最常見，這與劑量過大、飲食不配合、使用長效製劑或同時應用增強磺脲類降糖作用的藥物等有關，尤其多見於肝、腎功能不全和老年患者。另一副作用是體重增加，但一般不嚴重。其他不良反應如噁心、嘔吐、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細胞減少、粒細胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等，甚為少見。

磺脲類用法一般是餐前服藥效果更好一些。緩釋製劑則通常在早餐時服用。從小劑量開始，根據血糖，逐漸增加劑量。

格列苯脲是第二代磺脲類的第一個品種，降糖作用強，半衰期較長，嚴重和致死性低血糖發生率明顯高於其他磺脲類藥物；一旦發生低血糖，在低血糖糾正後還需要密切觀察1~2天。從小劑量開始，每日1~ 2次，每天1.25~15 mg，按需要緩慢調整劑量。

格列吡嗪是短效製劑，吸收迅速、生物利用完全，由於代謝和清除較快，因此低血糖發生率較低。每日2~3次，每天2.5~25 mg，應在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。格列吡嗪控釋片的降糖作用與速效格列吡嗪相似，但低血糖發生率低，每日一次，劑量為5~20 mg，可使全天血藥濃度維持在一個較穩定的水平；整片吞服，不能嚼碎、分開和碾碎。

格列齊特是中長效製劑，服藥後11和14小時之間達到最大血藥濃度，半衰期20小時，每日2次，每日劑量範圍約80~320 mg。格列齊特緩釋片是長效製劑，首次劑量30 mg。格列齊特緩釋片30mg≈格列齊特80 mg，半衰期12~20小時，有效血藥濃度維持24小時。低血糖發生率低，每日一次，每日劑量範圍30~120 mg。

格列喹酮是短效製劑，95%經肝臟代謝，5%經腎臟排出，對輕中度腎功能損害患者可考慮應用，嚴重腎功能不全禁用。每日1~3次，每日劑量範圍15~120 mg，最大劑量不超過180 mg。由於該藥低血糖發生率低和可用於輕中度腎功能下降者，尤其適合老年患者。

格列美脲是長效降糖藥，與格列本脲的降糖效果相當，口服後2~3小時內達到最大降糖作用，降糖作用在24小時仍然存在。低血糖發生率低于格列本脲。每日一次給藥，劑量範圍1~8 mg。推薦起始劑量每日1mg，平均維持劑量每日1~4 mg，整片吞服。

消渴丸是中成藥，成分：中藥+優降糖，10粒中含有優降糖2.5 mg，每日劑量最大為30粒，有較強的降糖作用，注意事項同。

磺脲類藥物失效分為原發性失效和繼發性失效。原發性失效指的是大約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物治療時，高血糖不能控制即無效。磺脲類藥物繼發性失效的定義是有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年後療效減弱或消失。每年發生率5%~10%，原因是β細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。聯合用藥可以減少繼發性失效的發生率，如和雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用。

非磺脲類促泌劑-格列奈類的作用機制與磺脲類藥物一樣均通過關閉K+-ATP通道起作用，不同之處為與β細胞結合的部位不同。格列奈類作用特點是口服吸收快，作用快，作用時間短，餐前口服可改善早期相胰島素分泌，產生類似生理胰島素的分泌模式，具有較好地降低餐後血糖及糖化血紅蛋白的作用。

臨床適應證及用法同磺脲類，主要用於通過飲食、運動控制不佳的2型糖尿病。本藥可以單獨使用，與二甲雙胍合用對控制血糖具有協同作用，還可與羅格列酮、胰島素聯合使用（磺脲類除外）。用藥原則是餐前即刻服用，進餐服藥，不進餐不服藥。低血糖的發生頻率和程度較磺脲類藥物輕。禁忌症：1型糖尿病患者；急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性併發症者。

瑞格列奈口服後迅速吸收，30分鐘內起效，1小時達峰值，半衰期1小時左右，4~6小時後作用基本消失，降糖效果與磺脲類相當，低血糖少，主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產物由膽汁排出，老年及腎功能不全患者可以安全使用，每日三次，餐前即刻服用，每天劑量範圍約1~16 mg。

那格列奈口服吸收迅速，達峰時間平均為0.92小時，半衰期1.5小時，給藥後2小時恢復基礎水平，降糖效果弱於磺脲類及瑞格列奈。低血糖發生少。主要通過腎臟排泄，每日三次，餐前服藥，進餐後服用，吸收率下降，每日劑量範圍約120~360 mg。

α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機制是抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐後血糖；適用於以碳水化合物為主要食物成分和餐後血糖升高的患者。α-葡萄糖苷酶抑制劑適應證：2型糖尿病患者（尤其是餐後血糖高，而空腹血糖正常或不太高者）；IGT；可單獨用藥或與其他降糖藥物聯合應用。

α-葡萄糖苷酶抑制劑禁忌證：有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎症、潰瘍、消化不良、疝等）；肝、腎功能損害者；妊娠期和哺乳期；對該藥過敏反應者；18歲以下糖尿病患者慎用；嚴重貧血及有嚴重造血系統功能障礙者不能用；胃腸道反應，包括腹部不適、脹氣、腹瀉，這是由於過多的碳水化合物進入結腸後被發酵所致，服用初期明顯，堅持服用或減量可減輕；個別病例出現膽汁淤積性黃疸。單獨治療不出現低血糖，聯用磺脲類藥物或其他胰島素促泌劑、或胰島素時可能會發生低血糖。低血糖的處理必須使用葡萄糖。

噻唑烷二酮類的作用機制是高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ)；增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取；增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內臟脂肪組織的合成不起作用；增加外周組織對胰島素的敏感性；增加肝臟的胰島素敏感性。噻唑烷二酮類藥物適用於2型糖尿病患者，尤其是對胰島素抵抗者可以單獨或和其他口服降糖藥物合用；可以防止或延緩IGT進展為糖尿病。

噻唑烷二酮類（格列酮類藥）藥物可引起體重增加和水腫，這種副作用在與胰島素聯用時表現更加明顯；其他副作用為加重充血性心衰、單用或與其它抗糖尿病藥物合用可引起液體瀦留；單用時不會低血糖：但與胰島素或促胰島素分泌劑聯用時可增加發生低血糖的風險。用藥前及使用過程中注意肝功能的監測。不宜用於1型糖尿病、孕婦、乳母，兒童；老年患者慎用。該類藥可能增加女性骨折的風險。

格列汀類降糖藥（DPP-4抑制劑）可以抑制α細胞分泌胰高血糖素的作用，是這類藥物的特點之一，也是區別於其它類藥物的一個特點，所以DPP-4抑制劑在1型糖尿病患者中也是可以應用。對β細胞衰竭的患者，DPP4抑制劑可以通過抑制α細胞分泌胰高血糖素起降糖作用。除了對α細胞有調節作用，DPP4抑制劑對β細胞也有調節作用，可以增加胰島素的分泌。動物實驗證實，DPP4抑制劑還能減少胰島β細胞的凋亡。另外這類藥物有調節血脂的作用，可以減輕肥胖者的體重，所以對胰島素抵抗應該有比較好的作用。

DPP4抑制劑的適用人群較為廣泛，無論中青年還是老年，無論是新發糖尿病患者還是合併多種併發症的病程較長的患者，都可以應用。DPP4抑制劑尤其適用用於合併多種心血管危險因素的2型糖尿病患者，即通常所說的代謝綜合徵患者，因為DPP4抑制劑具有降糖、減輕體重（至少不增加體重）、降低血壓和調整血脂的作用。由於該類藥物單獨應用無低血糖反應，服用磺脲類降糖藥容易出現低血糖的患者可以改用這類藥物。該類藥物可以較為安全地應用於腎功能不良的患者，如腎小球濾過率輕中度降低時，這類藥物仍可以應用，有的需要減量使用，有的則可以正常劑量服用。DPP4抑制劑還有一個優勢就是可以與多種口服降糖藥合用，聯合應用多種作用機制不同的降糖藥物可以提高降糖效果和避免藥物的副作用。DPP4抑制劑和GLP-1激動劑的發現和發展乃至於應用於臨床，這是當代口服降糖藥治療糖尿病的重要進展，已經並將繼續造福於廣大的糖尿病患者。

鈉葡萄糖2型轉運體(SGLT2)是一類特異性分布在腎臟近曲小管S1段的葡萄糖轉運體，其生理作用是促進葡萄糖在腎小球的重吸收，它轉運腎臟重吸收葡萄糖的90%。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT2抑制劑）是新一類口服降糖藥物，通過特異性抑制濾過葡萄糖在腎小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄，起到不依賴於胰島素直接有效地降低血糖的作用。這類藥物降低HbA1c幅度約為0.5%~1%，減輕體重1.5~3.5公斤，降低收縮壓3~5 mmHg。這類藥物一個優勢是能降低糖尿病患者的主要心血管不良事件和腎臟事件發生率。對於糖尿病合併心血管危險因素或有過心血管事件率的患者，尤其是這些患者中不適合用二甲雙胍的患者，這類藥物是首選的降糖藥物。對於糖尿病合併輕度或重度腎功能受損的患者，這類藥物也可以應用或減量應用。這類藥物可能改善還有脂肪肝的作用。對於已經採用胰島素加口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，加用這類藥物後可以明顯地減少胰島素劑量，有利於體重控制。常見的不良反應是生殖泌尿系感染，少見的不良反應包括酮症酸中毒。目前在我國已經用於臨床的有恩格列凈、卡格列凈和達格列凈。

2.選擇和調整口服降糖藥的基本原則

據前些年的英國調查，單用飲食控制、格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍、胰島素，HbA1c控制在7%以下的患者比率3年為25~53%，6年12~39%，9年9~28%。單一降糖藥物治療者的血糖控制率逐年減退。早期聯合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要。聯合治療可增強降糖能力；優勢互補，如同時兼顧空腹血糖及餐後血糖，糾正胰島素分泌障礙和胰島素抵抗等；減少單藥加量的副反應，如低血糖；聯用作用機制不同的藥物還有助於延緩血管併發症的發生。目前我們擁有更多的不同種類的空腹降糖藥物，這些藥物作用機制不同，聯合中小劑量的不同降糖藥物有更好的降糖協同作用，且能避免以往大劑量單用某種藥物的不良反應。所以，目前臨床上所見的口服降糖藥引起嚴重不良反應已經大為減少。在醫生指導下，口服降糖藥物的應用是安全有效的，患者不必有過多的顧慮。

在降糖治療過程中需要貫徹個體化治療的原則，根據患者體型、糖尿病病程、高血糖的程度和類型（空腹還是餐後高血糖）、是否合併其他代謝異常和併發症、對藥物的反應、經濟狀況、預期壽命以及有否血糖監測條件等因素來選擇合適的降糖藥。

通常將二甲雙胍作為2型糖尿病患者治療的一線藥物，因為該藥安全有效且價格相對便宜。如果患者合併有高血壓、血脂異常、肥胖等心血管危險因素且經濟上能夠接受，SGLT2抑制劑類降糖藥和DPP4抑制劑是較好的選擇。

如果患者空腹血糖正常而餐後高血糖，可選用α-葡萄糖苷酶抑制劑或格列奈類降糖藥。選用α-葡萄糖苷酶抑制劑的優勢是能夠較好地控制餐後高血糖且不會發生低血糖,也不會增加體重,還有輕度地減輕體重的作用。格列奈類藥物發生低血糖的機率要較磺脲類藥物少，例如瑞格列奈作用起效快，有利於控制餐後血糖上升，同時作用消失得相對較快，引起低血糖也較為少見。反之如果僅僅空腹血糖高，則可選用二甲雙胍或格列酮類藥物，也可以選用磺脲類降糖藥，長效的磺脲類藥物更為合適。如果選用磺脲類降糖藥，需要注意監測血糖，避免低血糖。當然，還可以睡前加用長效或超長效胰島素。

磺脲類降糖藥更適合體型消瘦或中等的血糖輕中度升高的患者，或與其他種類降糖藥聯合應用於單一降糖藥控制高血糖效果不佳者。對於多數採用兩種以上降糖藥物而不能有效控制高血糖者，可以考慮胰島素治療或降糖藥加用胰島素治療。

嚴重的高血糖或經過口服降糖藥聯合治療不能控制高血糖的患者，應該接受胰島素替代治療。

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑通過激動GLP-1 受體而發揮降低血糖的作用。這類藥物通過以下途徑發揮降糖作用；葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌；抑制餐後胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放；增強胰島素的敏感性；減慢胃的排空；抑制食慾。這類藥物單獨應用通常不會引起低血糖。由於其具有良好的安全降糖、減輕體重、降低血壓、調整血脂等多方面作用，且能單獨或與其他降糖藥聯合使用。GLP-1受體激動劑的常見不良反應為胃腸道症狀，如噁心、嘔吐、飽脹感等，主要發生於初始治療時，通常是開始注射後1~2周內。多數患者能夠耐受，且隨著治療時間延長而副作用減輕乃至消失。這類藥物已經在臨床上得到較為廣泛的應用。該類藥物需要通過皮下注射給藥，目前有短效、長效以及周製劑。