內閣首輔，即內閣中位列第一的輔臣。在明代，「首輔」是對內閣大學士（少數以翰林學士入直內閣）中位居第一者的尊稱，與內閣」次輔「、」群輔「相對。 嘉靖、隆慶與萬曆初年，首輔、次輔界限嚴格，首輔之權最重，主持內閣大政，尤其是掌握票擬權，次輔不敢與之抗衡。 在內閣之外，內閣首輔也已成為文臣之首，並能有力地影響六部。張居正（1525年-1582年）之後，內閣首輔權力趨於衰落。
一、曹鼐
任首輔時間：1446年－1449年（為國捐軀）
任期：3年1個月
追贈：少傅、太傅
諡號：文襄、文忠
曹鼐（1402年－1449年9月1日），字萬鍾，號恆山。北直隸寧晉縣（今邢台市寧晉縣東王里村）人。明朝初年名臣，狀元宰相。 曹鼐自少為人豪爽，有大志，博覽群書。宣德元年（1426年），中鄉試第二，任代州訓導，改派江西泰和縣典史。明宣宗宣德八年（1433年）成癸丑科狀元，初授翰林院修撰。正統元年（1436年），充經筵講官。正統五年（1440年），因楊榮、楊士奇舉薦，進入文淵閣，參預機務。曹鼐為人「內剛外和，通達政體」，楊榮死後，楊士奇常病不能視事，閣務多由曹鼐處理。 正統十年（1445年），累進官至吏部左侍郎兼翰林學士。正統十二年至正統十四年間（1447年－1449年）為內閣首輔， 曹鼐在內閣供職十年，「明敏爽朗，臨事果斷，能言善辯。王振專權，人莫敢忤，楊士奇死後，唯鼐尚能隨事調護，所言多見從」，為一時之名臣。正統十四年（1449年），曹鼐隨英宗親征，於土木之變中為國殉難。明代宗繼位後，追贈榮祿大夫、少傅、吏部尚書兼文淵閣大學士，諡號「文襄」。英宗復位，加贈太傅，改諡「文忠」。
二、劉吉
任首輔時間：1487年十月—1492年八月
任期：4年10個月
追贈：太師
諡號：文穆
劉吉（1427-1493年12月24日），字祐之，號約庵。 博野縣（今河北省保定市博野縣大程委村）人，明代政治人物，於成化二十三年十月至弘治五年八月（1487－1492）任內閣首輔。 劉吉是正統十三年（1448）進士，曾參與編撰《寰宇通志》、《大明一統志》、《英宗實錄》等典籍，並曾為明英宗及其太子朱見深講讀經史。朱見深繼位後，漸受重用，成化十一年（1475）成為內閣成員，與萬安共同排擠劉珝。明孝宗即位後，出任內閣首輔，任內繼續排除異己，但與劉健等閣臣對孝宗多有諫言。他戀棧不退，最後在弘治五年（1492）告老還鄉，一年後去世。 劉吉與萬安、劉珝在成化年間因尸位素餐，被戲稱為「紙糊三閣老」；《明史》均記載了「劉棉花」這一對劉吉的戲稱。蓋劉吉其人富於權術，善於看風使舵和自我偽裝，雖經常被科道官所彈劾，但卻一直不失官位 ，甚至繼續升遷，倒是彈劾他的人被貶官，時人因此稱他為「劉棉花」。弘治六年十一月十六日（1493年12月24日），劉吉去世，贈加官「太師」，賜諡號 「文穆」
沈保平飾演劉吉劇照
三、李時
任首輔時間： 1535年四月—1538十二月
任期：3年8個月
追贈：太傅
諡號：文康
李時（1471年—1539年1月5日），字宗易，號序菴 。任丘（今河北任丘）人。弘治十五年（1502）進士，授編修。正德中，歷侍讀、右諭德。世宗嗣位，遷侍讀學士。嘉靖三年（1524），擢禮部右侍郎。嘉靖十年七月，加太子太保，後屢加至少傅兼太子太師、吏部尚書、華蓋殿大學士。李時素寬平，無大匡救，而議論恆本忠厚，廷論咸以時為賢。嘉靖十七年卒於官，贈太傅，諡文康。
四、黃立極
任首輔時間：1626年九月——1627年十一月
任期：1年2個月
黃立極（1568——1637），字石笥，又字中五，號我范。明直隸元城（今河北邯鄲大名營鎮鄉黃莊村）人，生於隆慶戊辰正月三十日，卒於崇禎丁丑九月十六日。萬曆三十二年進士，累官少詹事，禮部侍郎。明熹宗即位後，成為魏忠賢的親信，天啟五年（1625年）八月，魏忠賢以同鄉的原因，擢禮部尚書兼東閣大學士，入閣參預機務，旋晉太子太保，文淵閣大學士。次年遷武英殿、建極殿大學士，為首輔。以「夜半片紙了當之」一語促魏忠賢於半夜誣殺熊廷弼。崇禎帝即位，閹黨案定，後來，閹黨案定，黃立極等以交結近侍減等革職。崇禎十年(1637年）去世，年七十。在《明史》中列入閹黨傳。
五、成基命
任首輔時間：1630年3月—1630年9月
任期：6個月
追贈：少保
諡號：文穆
成基命，明代政治家，大名(今屬邯鄲大名）人。字靖之，避明宣宗諱以字行。萬曆三十五年(1607)進士，經庶吉士，歷任司經局洗馬，署國子監司業事。天啟元年，因上疏請求明熹宗幸學未先向內閣稟報，令其以原官還局，遂請告歸。不久起官為少詹事。累官至禮部右侍郎兼太子賓客，改掌南京翰林院事。隨著魏忠賢與楊漣等人的鬥爭愈發殘酷，與東林有關的人物紛紛被波及。天啟六年，魏忠賢因成基命為楊漣的同門，故迫使其落職閒住。崇禎元年(1628)，閹黨被清算，成基命起家擔任吏部左侍郎。 二年(1629)十一月，基命以禮部尚書兼東閣大學士進入內閣。在韓爌、李標相繼去職之後，崇禎三年(1630)三月，成基命成為過渡首輔，六月成基命接連受到攻擊，指斥其在袁案中委卸避事，有欲將其牽入的跡象。成基命感到大勢已去，為保全自身，當年九月即致仕。 崇禎八年，基命在家中去世。贈少保，諡號文穆。有《雲石堂稿》。
六、李標
任首輔時間：1630年正月—1630年三月
諡號：2個多月
追贈：少傅
諡號：文節
李標，字汝立，號建霞，北直隸高邑縣（今石家莊高邑）李家莊人。1607年（明萬曆三十五年）丁未科舉進士，授翰林院庶吉士；1610年（明萬曆三十八年）授翰林院檢討（從七品）；1612年（明萬曆四十年）任太子府屬官，右春坊右贊善；1620年（明萬曆四十八年）為詹事府少詹事（正四品），八月改為泰昌元年；1621年（天啟元年）任禮部右侍郎，協理詹事府（從二品）；1625年（天啟三年）因師同高邑趙南星，列「東林同志錄」中，避黨派鬥爭，引病歸里；1627年（天啟七年）莊烈帝朱由檢（崇禎）即位，十一月拜禮部尚書兼東閣大學士；1630年（崇禎三年）韓曠退，李標復為首輔，累加少保、太子太保、武英殿大學士。 同年三月辭官回鄉。 六年後，李標去世，明廷贈少傅，諡文節。