Haalthy導讀

治療過程中你肯定會遇到各種問題，不能一一得到解答。

為此，肺騰邀請到了上海長征醫院的焦曉棟主任，為MET、NTRK、BRAF、KRAS這四大突變的患者/家屬帶來了一場線上專題答疑活動。

感謝大家的積極參與，本次活動中一共解答了28位患者/家屬的疑問，其中不少患者/家屬的問題非常具有參考意義，肺騰現將內容整理如下，希望各位患友能從中得到借鑑和學習。

焦曉棟

醫學博士、主治醫師、講師

上海長征醫院腫瘤科 副主任

擅長呼吸道、消化道惡性腫瘤的早期診斷和術後治療，進展期腫瘤的個體化治療和靶向治療，疑難腫瘤的診斷和治療，癌痛治療

中國宋慶齡基金會腫瘤診療與區域產學研醫聯體 理事

中國宋慶齡基金會腫瘤診療與區域產學研醫聯體疑難腫瘤專業委員會 秘書長

中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤康復與支持治療專家委員會 常務委員

中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會 委員

中國人民解放軍結直腸病專業委員會 腫瘤學組 委員

疑問解答環節

KRAS

病友「趙*」提問：

想了解KRAS突變用免疫治療效果好嗎？用哪種免疫藥好？

答：首先需要明確KRAS突變是一個目前並沒有作為標準的預測免疫治療療效的突變基因，從前期可獲得的數據中看到，KRAS突變與其並存發生的突變對於免疫治療的療效似乎有一些預測作用，可以知道的是，當KRAS突變合併TP53突變，這部分患者在接受免疫治療時療效較好，KRAS突變合併STK11等這部分突變的患者對於免疫治療的療效不大好。

簡單說，KRAS突變患者是否適合免疫治療需要根據其伴隨突變的情況、既往治療的情況、患者的全身狀況及是否存在PD-L1高表達等情況進行綜合判斷。

病友「姜*」提問：

KRAS突變，胸膜增厚胸腔積液難吸收，怎麼辦？

答：首先要明確晚期肺癌患者的治療目標是什麼，如果患者的胸腔積液、胸膜增厚是由腫瘤導致的，那麼患者的分期至少是IVA期，即晚期，對於晚期腫瘤的治療目標是延長患者生存期，提高患者生存質量。

此時若患者的胸膜增厚、胸腔積液的量很少，不影響患者的正常生活，也不對患者的生命產生威脅，就不用太糾結是否要去進行處理，而更應該重點放在晚期患者主要治療目標上。若患者胸膜增厚、胸腔積液的量很大，可以通過穿刺或局部藥物注射進行控制。

病友提問：

請問肺腺癌有EGFR突變同時又有KRAS突變吃靶向藥物有效嗎？

答：這個問題很好。

現實情況是，KRAS突變患者即使存在EGFR突變使用靶向藥的效果也欠佳，效果欠佳並不是沒有效，可以考慮先嘗試標準的靶向治療，在治療過程中需要密切監測腫瘤變化，一旦發現治療效果不理想要及時更換其他選擇，這時臨床上更多採用的策略。

病友「*英」提問：

KRAS突變的肺鱗癌晚期，白蛋白紫杉醇卡鉑化療五次停藥半年了，病灶進展但身體狀況不可以化療了，二線治療用什麼藥好，做過K藥的抗體PD-L1表達為0，可以用O藥麼？是否還需做什麼檢查？

答：二線可以有兩個選擇，一是免疫單藥，只要患者一線治療進展，二線治療選擇免疫單藥是不需要做PD-L1的表達檢測的，目前非常明確的是這比二線選擇化療要好，所以可以使用免疫治療藥物，需要再做進一步檢查。

二是可考慮安羅替尼這一多靶點的抗血管生成抑制劑，它在二線非小細胞肺癌的治療中有效，但需要排除中央型的、有出血的患者，而鱗癌、中央型患者的出血風險比較大，通常需要謹慎的進行評估和排除。

病友「月亮彎彎」提問：

免疫治療停藥後，身上出現風疹塊那種發癢症狀，患者塗了花露水，就能緩解一下，要不要緊？患者最近經常吃海鮮（一周吃3-4次小黃魚，每次吃3-4條），會不會只是簡單的有些皮膚過敏了？

答：這個問題很有代表性。

首先不論什麼情況，身上出現風疹塊，發癢是提示有些過敏或者局部高敏狀態，此時用花露水理論上是沒有作用的。

吃海鮮是否會導致過敏或者說發物不能吃，從西醫角度沒有嚴格限定，只是對會明確引起過敏症狀的食物有限制，沒有引起過敏症狀的食物不做限制。這位患者如果一吃小黃魚就皮膚瘙癢，那就停止食用，如果食用後只是偶然性出現瘙癢，那就不太需要有太大禁忌。

病友「紫藤花」提問：

患者肺腺癌腦轉移現在吃靶向藥吉非替尼，總是頭暈，並且有糖尿病併發症還有間隙性腦梗，不知道頭暈是腦梗的問題還是腦轉移的問題？有沒有可吃的控制頭暈的藥？另外在網上看到癌症患者補硒可以控制病情，請問肺腺癌晚期需要服用硒酵母膠囊嗎？

答：這是一個非常有代表性的問題。

對於頭暈的症狀是否和腦轉移相關，怎麼處理，需要臨床醫生根據患者的症狀、體徵、影像學檢查及整體腫瘤治療情況做一個綜合判斷，不能說腫瘤患者一旦出現頭暈一定是腦轉移，需要綜合患者的影像學檢查結果、體徵等情況後判斷，之後才能根據結果看採取什麼樣的對應措施。

至於選擇哪一種控制頭暈的藥物，需要根據病因進行，如果是存在腦轉移或腦膜轉移，那就需要加強對顱內轉移病灶的控制，如更換三代的靶向藥物，這是控制頭暈的根本；如果患者是腔隙性的腦梗，需要控制血脂、血壓，用藥物進行控制；部分患者可能合併一些良性未知性的眩暈等非腫瘤因素導致的頭暈，需要處置引起頭暈的病因，沒有任何藥物可以包治百病，對症是關鍵。

硒酵母膠囊是否能服用，明確來說，沒有依據，不建議服用。

病友「堅持堅持」提問：

2018年8月15日做的手術（手術部位右肺上葉），2018年11月開始手術部位出現疼痛，有時候針扎感的疼，不吃止疼藥受不了，做了骨掃描、磁共振未顯示有轉移，目前在吃止痛藥雙氯芬酸鈉，請問專家這個疼痛可能是什麼引起的？

答：兩個原因，一是腫瘤相關的，二是非腫瘤相關的，但目前的信息太少，無法進行判斷，未綜合患者情況就妄下結論其實是不合理的，所以還是需要請主治醫生綜合患者情況進行判斷。

病友「宋*」提問：

白細胞一直很低（1.8），能做免疫治療嗎？現在吃安羅替尼，TMB>16，在此基礎上用K藥還是O藥？哪個合適？

答：白細胞降低並不是免疫治療的禁忌症，但免疫治療的作用機理是依賴於體內的T細胞發揮作用，白細胞低的情況下T細胞的數量一般是偏少的，這時使用免疫治療的療效到底如何，需要打個問號。

在安羅替尼的基礎上聯合K藥還是O藥，沒有太多數據供參考，因為這些藥物之間的組合沒有大量的臨床數據驗證，但參照K藥和O藥在其他癌種中與其他靶向藥的聯合情況，相對而言，K藥和樂伐替尼聯用的數據更多，O藥和瑞戈非尼聯用在腸癌、胃癌中的臨床數據較多，具體如何選擇，沒有絕對優劣或對錯，根據藥物可及性及實際情況選取即可。

病友「不要喝奶茶」提問：

KRAS突變目前有什麼有效的治療方案？以後可能會發生其他基因突變嗎？盲吃靶向藥有用嗎？有什麼風險？

答：KRAS突變目前並沒有通吃的或者非常直接的治療方案，需要根據其合併的突變來決定方案選擇，當然，標準化療方案還是可以選擇的。

在KRAS突變之後是否會發生其他突變，這裡需要明確的是在發生KRAS突變的同時會出現哪些基因突變是有助於治療選擇的，而在之後出現的基因突變對患者治療選擇的影響並不是那麼直接。

不建議盲吃靶向藥，現在肺癌有很多靶向藥可以選擇，盲吃的風險是可能沒有療效而單純的存在不良反應。

病友「qyx」提問：

17年6月手術，KRAS g12V突變，18年3月復發用O藥23次後化療，KRAS突變可能轉變為其他突變麼？另外KRAS適合的靶向藥有嗎？

答：很好的問題。

目前所知，針對腫瘤的治療會導致部分基因可能會發生變化，尤其是直接治療針對的基因如EGFR基因，但還沒有針對KRAS基因治療導致其發生變化的相關報道；目前專門針對KRAS突變的靶向藥還處在臨床研究或臨床前研究階段。

如果KRAS突變合併了TP53突變，可能對免疫治療有不錯的療效，在標準治療失敗後可以進行積極嘗試。

病友「*潔」提問：

肺腺癌，吸煙，KRAS與TP53同時突變，沒有靶向藥物，化療是首選方案嗎？這種基因突變的患者，免疫治療效果如何？化療結合免疫治療方案6期後，病灶還有，病人耐受的情況下是繼續化療還是停一段時間後再開展？AMG510是否適用於上述病情？

答：問題很好。

KRAS突變合併TP53突變，從目前的規範或者指南的角度化療仍然是首選，而現有的數據，KRAS突變合併TP53突變患者可能是對免疫治療比較敏感的人群。

患者已經接受了化療聯合免疫6個周期，這種情況下建議後續化療可以考慮停用鉑類藥物，或停下化療單用免疫治療進行維持。

AMG510是否適用於上述病情，暫時不知，從現有已知的，AMG510臨床研究入組的是KRAS突變患者，TP53合併突變患者是否效果會更好，還沒有看到數據。

MET

病友「呵…呵^_^」提問：

患者長期癌熱，得不到有效改善，病情複查穩定，但是體能消耗大，自汗的厲害，是否有啥辦法治療？

答：首先要排除是否存在感染，不能一發燒就先定義為是腫瘤熱或癌熱，如果存在感染可以用抗生素治療，對於腫瘤性發熱，除了抗腫瘤治療，只能針對病因進行對症治療，所以第一點，要明確是否是真正的腫瘤熱。

對於腫瘤熱有兩個方法，一是針對病因的化療、靶向、免疫治療，二是針對症狀使用非甾體類的藥物，同時可以加強營養，也可以去尋求中醫中藥的幫助，看能否改善症狀。

病友「小招」提問：

對於合併嚴重腎功能不全的癌症患者，有哪些化療藥物可以選擇，或者說是有哪些治療方案？

答：傳統觀念認為，出現器官功能障礙，如腎功能障礙，化療是禁忌，但實際上，不同的化療藥物對不同器官的損傷並不完全一致，簡單說，肺癌中，在單純化療藥物選擇上，紫杉醇類藥物不影響腎臟功能，在存在腎衰的患者中仍然可以安全使用；而EGFR抑制劑易瑞沙不經過腎臟代謝，在腎衰患者中也可以安全使用，具體用藥可以諮詢主治醫生商議使用。

病友「*瑢」提問：

肺部腫瘤速鋒刀放療5次已經5個半月，手麻仍不好轉，請問怎麼解決？

答：肺部腫瘤直接導致手麻的可能性較小，通常需要根據手麻的具體範圍來判斷是否出現了臂叢或錐體旁神經的壓迫，如果是神經壓迫，首要處理導致神經壓迫部位的腫瘤，可以選擇的方法是化療、靶向、免疫及局部脫水等治療，所以重點明確手麻原因，再針對性治療更重要，而不是單純處理肺部病灶就能解決。

病友「梵塵」提問：

有關MET的臨床藥物，匹配的是 MET基因擴增或MET14外顯子跳躍突變，沒有明確MET基因融合能不能用靶向藥，我家是MET（ZNF733P-MET）基因融合，請問可以用臨床上哪些靶向藥？

答：問題很好。

在藥物批准的適應症外，對於存在的MET（ZNF733P-MET）是否有效，針對這一基因，目前沒有明確的可以使用克唑替尼的報道，但有一些小樣本的、個案報道的研究提示克唑替尼對於這樣的融合仍然有效，建議在沒有其他的標準治療方案，在密切監測療效及不良反應的情況下，可以進行嘗試，對此融合突變，沒有更多的可以直接使用的藥物參考或建議。

病友「李*」提問：

肺腺癌，基因檢測結果是MET擴增，吃克唑替尼，腫瘤還在增大，有別的藥物可以延緩嗎？化療效果怎麼樣？現在病人一直發熱，低熱，吃萘普生片，能控制住，還有別的藥物可以延緩發熱嗎？

答：首先需要明確基因檢測用的是什麼方法，MET擴增是否有具體的倍數，如果擴增倍數過低，吃MET擴增的抑制劑效果可能不會太好，其次明確有沒有MET14外顯子跳躍突變，如果有，那用克唑替尼的效果可能好，如果沒有，使用克唑替尼的療效是受限的。在克唑替尼療效不好的情況下，可以嘗試常規化療

至於發熱，需要先鑑別是存在感染還是腫瘤熱，如果是感染，可以用抗生素，如果是腫瘤熱，明確排除感染，當化療後腫瘤得到控制，發熱症狀會自然減退，在還沒有病因學的治療時，可以考慮吃一些非甾體類的解熱鎮痛藥來控制發熱。

BRAF

病友「beyand」提問：

男，56歲，肺腺癌三期BRAF突變，用靶向藥物（達拉非尼和曲美替尼）後，三個月腫瘤大小由6cm減至0.6cm，但淋巴結腫塊較前有進展，下一步應該採取何種治療方案？免疫治療可以麼？

答：首先要看淋巴結較前進展的速度如何，是否對整體病情有嚴重影響，如果有，積極採取針對性處理，如果沒有，暫時密切觀察。

對於免疫治療，在BRAF患者中，目前在一些單中心的或多中心回顧性研究中看到，免疫治療或化療對BRAF突變似乎沒有多大影響，可以視而不見，該用免疫就用免疫，該用化療就用化療。

病友提問：

肺腺癌，BRAF基因突變。吃的曲美替尼和達拉菲尼。服用了有四個月，腫瘤明顯縮小。但是上個月做複查有淋巴腫大。請問做局部放療可以嗎？

答：需要先明確腫瘤明顯縮小而淋巴腫大是否是由於腫瘤進展，如果是，再考慮放療或其他治療；如果不是，暫時不需要調整。

從臨床角度，如果淋巴腫大對患者生活及全身狀況影響不大，可以暫時不進行處理，繼續控制原發灶，觀察淋巴大小變化是可選方案。

病友「qym」提問：

BRAF突變能用奧希替尼麼？會有效麼？還有兩種沒有對應藥物的突變（CTNNB1基因、VEGFA基因）對病人有什麼影響，比如用藥，比如病情發展，生存期等，與單獨只有BRAF突變相比有沒有區別？

答：BRAF突變患者使用奧希替尼是無效的，因為奧希替尼本身並不覆蓋這個靶點；存在CTNNB1基因、VEGFA基因，對患者用藥、病情發展及生存期等方面的影響目前沒有太多數據，至於CTNNB1基因、VEGFA基因與BRAF基因合併後對患者會產生哪些影響，目前也沒有太多的臨床數據及研究數據供參考。

病友「張*」提問：

K+力比泰（培美）+安維汀（貝伐）+順鉑四療程，K+力比泰+安維汀兩療程。5個月的治療時間。進行了頭部10次全腦，4次局部增強。目前腦部多病灶減少縮小，最大的瘤由3.7×2.7×2.1縮小到1.2×2.4×1.0。醫生認為效果很好。我有個疑問請教您，K藥有沒有起作用，化療和放療會不會使腦內最大瘤縮小90%？怎麼判斷K藥起作用呢？

答：在免疫治療和其餘的治療手段聯合使用時，如何判斷免疫治療是否起效，答案是沒有很好的方法，這種情況下，多種治療手段是相互協同，相輔相成的，不能單純割裂療效，即它們之間可能發揮著1+1>2的作用。

NTRK

病友「野原*」提問：

恩曲替尼副作用出現視神經炎導致視力模糊，可以使用糖皮質激素治療麼？

答：超出了能力範圍，目前沒有使用過恩曲替尼，也沒有看到恩曲替尼導致的視神經炎引發的視力模糊的情況，簡單說，從一般情況推論，如果視神經炎是由於藥物引起的，情況嚴重需要停藥，中間如果引起了免疫相關損傷，可以考慮用激素，具體情況請患者和恩曲替尼的來源方溝通，看是這一症狀是藥物不良反應，還是與免疫相關，只有免疫相關才考慮激素使用，嚴重則需要停藥以減輕藥物損傷。

病友提問：

血小板低，NTRK基因有融合。可以用拉羅替尼嗎？

答：需要明確血小板低的程度，據此判斷是先處理血小板低還是在血小板輕度降低的情況下處理原發病，或者血小板低是原發病導致的，那就在處理血小板低的情況下針對原發病做一些針對性治療。

NTRK融合患者使用拉羅替尼對血小板的要求目前超出了臨床能回答的，目前臨床上還拿不到拉羅替尼，如果有相應的藥物，需要根據藥物臨床的入組標準、排除標準及藥物使用標準，綜合判斷能否安全使用。

病友提問：

我父親NTRK基因突變，現在已經全身性轉移，但是他現在肌酐很低，血小板很低。最低標準怎樣才能服用拉羅替尼？

答：這裡要明確NTRK基因突變類型，只有NTRK融合基因有治療靶點，而NTRK點突變用NTRK抑制劑無效。

患者肌酐低目前對治療來說沒有影響，因為肌酐低只是提示攝入不足或營養狀態偏差。

血小板很低，那程度是多少，如果血小板低於20以下，需要儘快處理，否則可能會出現自發性的出血，可能會有生命危險；如果血小板是輕度降低，可嘗試後續積極治療。

目前拉羅替尼暫時沒在中國上市，拿不到相應藥物，如果要使用還需要參加臨床研究，這個相對來說比較困難。

其他

病友提問：

肺腺癌晚期伴隨胸膜轉移，72歲，HER4/KRAS/BRAF基因突變，前四次培美曲塞聯合信達PD1，CT報告腫瘤有縮小，胸水也控制住了。第五次/第六次再聯合卡鉑是否有必要？免疫治療起效如何判斷？是否一旦起效會持續比較久。若此方案耐藥後二線應如何治療？

問題補充：是左肺縱隔的原來腫塊明顯縮小了。但是上個月複查有淋巴腫大。現在有反胃的現象，然後左肩膀偶爾脹痛，這是吃靶向藥的副作用嗎？

答：這是個很好的問題。

後續是否聯合卡鉑，明確說，在四次含鉑雙藥治療後可以考慮去掉鉑類藥物，這時去掉鉑類有兩個作用，一是讓患者的耐受性更好，二是希望除了鉑外的培美曲塞和免疫治療能在長期使用中對患者腫瘤有一個持續控制。

在免疫聯合化療中，究竟是免疫起作用還是化療起作用，不能簡單割裂，應該說綜合治療的效果。免疫治療起效的持續性會比化療更長，但並沒有此方案耐藥後的二線選擇的標準。

複查淋巴腫大，要看淋巴腫大的發展程度如何，它對全身狀況有沒有影響是需要鑑別的。免疫治療的不良反應可出現在治療的任何時候及情況下，反胃、肩膀脹痛可能與免疫治療相關，需要判斷的一是嚴重程度如何，二是這些不良反應與免疫相關的可能性有多大，三需不需要針對這一可疑的或明確的不良反應進行藥物停用及使用一些激素，這需要請主治醫生根據患者綜合情況進行判斷，簡單問診就下結論太過草率。

病友提問：

病灶引起肺部分不張，請問需要怎麼治療？

答：與胸膜增厚的問題相似，如果不能根治腫瘤，那我們的治療目標是延長患者生存期及提高生活質量，若病灶引起的肺不張範圍很小且沒有明顯的阻塞性肺炎，沒有任何症狀，這時只要控制原發病灶即可，不需要做太多處理；若肺不張引起了反覆的感染及嚴重的肺功能障礙，需要積極處理，內科治療手段無效，可以考慮放療，局部雷射消融、支架等，具體需要主治醫生綜合患者情況進行判斷。

病友提問：

肺癌腦膜轉移及轉移的腦膜瘤可以做伽馬刀嗎？

答：肺癌腦膜轉移能否做伽馬刀，客觀來說，意義不大，因為很難定位到在腦脊液中廣泛轉移的腫瘤；如果是轉移的腦膜瘤，只要符合伽馬刀的指征是可以優先考慮的。

病友提問：

請問，肺腺癌IIIA手術後經四次培美和卡鉑化療，三個月後檢查淋巴轉移及腎上腺結節，現變IV期，有EGFR突變但口服凱美納不到一個月病情進展是什麼原因？

答：這裡有兩點很奇怪，一是為什麼IIIA期術後四次化療後就迅速出現了進展，這裡我們不對此做過多討論。

二是為什麼在有EGFR突變的情況下用靶向藥效果不好，這裡需要明確患者當時做EGFR基因檢測時使用的標本和方法，需要重點排除是否存在假陽性可能或存在一些重要基因漏檢，如存在EGFR T790M突變，而當時的檢測裡面漏掉了，那之後出現進展一點不奇怪，除此之外，還要看是否可能合併其他基因突變如KRAS，所以這裡患者需要進行一個全面的鑑別和分析。

病友提問：

我爸是肺腺癌晚期，縱膈轉移，上腔靜脈綜合徵，前段時間才放療回家，第二天就發燒了。37.2到38度左右，最高的時候39.1度，查了血降鈣素元1.4，這些天一直在用泰能加甲強龍。關鍵激素一停他又起燒了到底怎麼回事？

答：腫瘤患者由於抵抗力比較低下，在合併抗腫瘤治療過程中出現感染很常見，根據提供的患者信息，降鈣素1.4在臨床上是一個比較敏感和特異性的全身系統感染的指標，所以這裡主要需要考慮感染的問題，具體感染需要區分感染部位是呼吸道、消化道還是泌尿道，有沒有相應症狀，查體有沒有異常體徵，相應的影像學、病原學檢查有沒有做過，以此進行綜合判斷。

總結來說，患者首先要考慮是否感染，其次在長期使用激素和廣譜抗生素的過程中還需要特別警惕是否合併二重感染，如真菌等感染，需要進行相應檢查。

病友提問：

吃了安羅替尼一年，發生腦轉移，還有什麼抗血管藥可用？

答：首先看腦轉移部位、病灶大小及數量，可行的話先建議放療控制顱內病灶，後線關於安羅替尼進展的藥物選擇沒有太多臨床數據可供參考。

從以上解答中，你是否能有所收穫呢？希望能對你有所幫助。

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