路易體病伴痴呆包括路易體痴呆（DLB）和帕金森痴呆（PDD），是神經退行性痴呆的第二大常見原因。DLB占所有痴呆患者的4–8％，而痴呆是帕金森病（PD）的常見結局（高達80％）。雖然兩者有相同的病理和遺傳基礎，但臨床表現有所差異，臨床上可根據「1年規則」以區分（即在PDD中，運動症狀在痴呆之前至少一年出現）。
DLB和PDD是複雜的異質性疾病，臨床表現包括認知、神經精神、睡眠、運動和自主神經症狀。目前尚缺乏關於路易體病伴痴呆治療的指南。自2000年以來，路易體病伴痴呆的臨床試驗數量逐漸增加。本綜述將根據專家的臨床經驗和來自相關疾病（例如阿爾茨海默病和PD）的數據，對路易體病伴痴呆的管理提出建議。
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認知障礙
與命名和記憶能力相比，路易體病伴痴呆患者的注意力、執行和視覺感受功能更易受累，同時會出現認知波動（是DLB的關鍵特徵和核心診斷症狀）。系統評價和薈萃分析顯示膽鹼酯酶抑制劑多奈哌齊和利凡斯的明在改善DLB和PDD認知方面同樣有效。此外，兩種藥物都對完成日常生活活動具有積極作用，並減輕了護理人員的負擔。對兩項試驗的一項薈萃分析表明，利凡斯的明可降低路易體病伴痴呆的死亡率。英國國家衛生與醫療保健研究院推薦多奈哌齊和利凡斯的明作為DLB的一線治療藥物；多奈哌齊在日本獲得許可用於DLB的治療，而利凡斯的明在美國和UK被許可用於PDD。而加蘭他敏對路易體病伴痴呆患者療效的證據很少，因為只有開放性試驗支持其使用。在PDD和DLB患者中，利凡斯的明的不良反應比多奈哌齊更高。然而，對於PDD患者，利凡斯的明有透皮貼劑，與口服利凡斯的明相比，其胃腸道副作用更少。
如患者用藥後症狀得不到改善，不應成為停用膽鹼酯酶抑制劑的原因，因為路易氏體病伴痴呆患者在服用這些藥物時不太可能全面惡化。有研究顯示，突然停藥會導致認知功能和神經精神症狀惡化。
路易體病伴痴呆患者對NDMA受體拮抗劑美金剛耐受性好，但其功效尚不明確。目前有兩項為期24周的雙盲、隨機對照試驗分析了美金剛在路易體病伴痴呆患者中的療效。第一項研究顯示美金剛明顯改善DLB和PDD患者的主要結局（ADCS-CGIC評分），而PDD組療效更顯著。另一項研究顯示美金剛僅對DLB有療效，而對PDD無效。此外，第二項研究顯示美金剛可以明顯改善DLB的神經精神症狀，而第一項則認為只改善了MMSE得分。對第一項研究中的51位患者（21例DLB和30例PDD）的數據研究顯示，ADCS-CGIC得分的改善與注意力的改善有關。美金剛試驗的另一項事後分析顯示美金剛治療後可使整體生活質量得到改善。
綜上所述，有力的證據表明利凡斯的明和多奈哌齊在路易體病伴痴呆患者的認知症狀治療中具有療效，但加蘭他敏尚需進一步研究確定。美金剛可能有一定療效，但也需要進一步研究觀察其是否改善DLB和PDD的症狀；如果是，哪些特定症狀得到改善。美金剛是否應作為單一療法使用還是應與膽鹼酯酶抑制劑聯合使用尚不清楚，因為兩次美金剛試驗中只有一項允許同時使用膽鹼酯酶抑制劑。此外，為路易體病伴痴呆患者選擇膽鹼酯酶抑制劑或美金剛胺時，應考慮劑量和藥物副作用（表1）。
表1 膽鹼酯酶抑制劑和美金剛治療路易體病伴痴呆患者的認知和神經精神症狀
神經精神症狀
路易體病伴痴呆患者表現出多種神經精神症狀，包括視覺幻覺和其他感觀性幻覺、系統性妄想、冷漠、攻擊性、焦慮和沮喪。症狀可能並不總是需要治療。將照料者或其他人提供的信息對患者的臨床評估至關重要，因為患者經常缺乏對自身病程的洞察力或意識。評定量表可以為評估症狀的嚴重程度和頻率以及監測治療反應（例如視幻覺）提供有用的信息。
如其他痴呆患者一樣，通常提倡採用非藥物干預措施（如音樂療法和環境改變）作為神經精神症狀的一線治療。但路易體病伴痴呆患者治療相關證據較少，僅基於病例報告和病例系列數據。在這種情況下，可參考阿爾茨海默氏病患者有效的方法。
如果症狀嚴重或令人苦惱，或者如果非藥物干預未成功，則可能需要藥物治療。針對多奈哌齊和利凡斯的明的研究顯示二者可改善路易體病伴痴呆患者的神經精神症狀綜合評分。但這些治療對特定症狀的改善作用尚無相關報道。冷漠、妄想，抑鬱和幻覺的評分顯示，多奈哌齊可使DLB患者獲益，而利凡斯的明無效。一項系統評價表明，多奈哌齊而非利凡斯的明可減少DLB的妄想、幻覺和認知波動。在PDD患者中，多奈哌齊似乎對幻覺、敵意、懷疑、異常思想內容無療效。Delphi共識小組和國家指南機構的專家意見建議將利凡斯的明和多奈哌齊應用於DLB患者的神經精神症狀。針對加蘭他敏的開放標籤試驗顯示其可改善DLB患者的認知波動、睡眠和精神症狀；可改善PDD患者的幻覺、焦慮、冷漠和睡眠症狀。因此，如果不耐受其他膽鹼酯酶抑制劑，則可以用加蘭他敏代替。如前所述，美金剛在路易氏體病伴痴呆患者中對神經精神症狀的療效報道不一。
如果儘管接受了膽鹼酯酶抑制劑或美金剛治療，仍然存在精神病症狀，則可以考慮使用抗精神病藥物，但需權衡利弊且需要高度密切隨訪，因目前尚無證據支持抗精神病藥在路易體病伴痴呆患者中使用。喹硫平副作用最小，但證據表明其在路易體病伴痴呆患者中療效不足。氯氮平對PD患者的精神症狀有效，因此也可能對路易體病伴痴呆患者有所幫助，但尚無針對路易體病伴痴呆患者的任何試驗。Pimavanserin是一種新型的抗精神病藥，對5-HT2A受體具有特定的反向激動作用，已有研究顯示其對PD精神病患者有療效，但其在路易體病伴痴呆患者中的安全性和有效性尚未得到正式評估。
路易體病伴痴呆症患者中約1/3會發生抑鬱，並經常伴有焦慮症。路易體病伴痴呆患者對抑鬱和焦慮的藥物治療尚未得到充分評估。針對PD患者的抑鬱症研究顯示，帕羅西汀和文拉法辛可減輕PD患者的抑鬱症狀。但其他研究的結論性較差。因此，目前尚無結論建議哪種藥物最適合用於治療DLB和PDD。此外，需注意的是抗抑鬱藥會影響睡眠和加重REM睡眠行為障礙症狀。
在路易體病伴痴呆患者中，越來越多的研究觀察了電療法的療效，但其中許多技術主要基於實驗研究，而非臨床應用。一項納入6例DLB患者的研究顯示重複經顱磁刺激可降低抑鬱評分。相比之下，對路易體病伴痴呆患者進行經顱直流電刺激的兩項研究並未顯示其對認知（42位患者）或幻覺（36位患者）有改善作用。一項納入6例PDD患者的研究顯示，深部腦刺激改善了神經精神病學評分，但仍需進一步研究確定。
即使是電驚厥療法，路易體病伴痴呆症的治療證據也很少，僅報道了22例患者經電驚厥療法降低了抑鬱症狀。
綜上所述，膽鹼酯酶抑制劑可能會有所幫助，但需要進一步研究其特定的症狀域。美金剛對神經精神症狀的影響需要在大型隨機對照研究中進一步證實。
運動症狀
高達85%的DLB患者會出現運動障礙，但靜止性震顫的發生率低於PD。相比之下，PDD患者會出現中至重度的帕金森綜合症，並且經常接受長期和大劑量的抗帕金森病藥物治療，其副作用相當大，包括運動波動和精神症狀。因此，DLB和PDD之間運動症狀的管理差異很大（表2）。
表2 PDD和DLB運動症狀的藥物干預措施
迄今為止，尚無雙盲隨機對照試驗研究左旋多巴在DLB中的療法或者左旋多巴在PDD中作為單一療法的療效。開放標籤研究表明，左旋多巴的急性和慢性單一療法均可改善DLB和PDD的運動功能並減少震顫。PDD患者（65%-70％）的運動功能相對於DLB患者改善更多（32–50％）。接受左旋多巴治療的DLB患者有1/3會出現精神病症狀。一項meta分析納入了四項雙盲隨機對照試驗包括1068例PD患者以及一項包括158例DLB患者的2期試驗顯示聯合左旋多巴治療會改善運動功能。
就非藥物治療而言，深部腦刺激對難治性、開關期波動、震顫或運動障礙的PD患者有效。但預先存在的認知障礙是深部腦刺激的禁忌症。
跌倒
跌倒在路易體病伴痴呆患者中很常見。理療可使PD患者的平衡、力量、靈活性和活動能力得到改善，從而降低跌倒的風險並改善功能獨立性。但目前尚無證據支持理療在路易體病伴痴呆症中的使用。
自主神經功能障礙
路易體病伴痴呆患者會出現多種自主神經症狀和體徵，但尚無相關的治療證據。因此，目前主要參考PD患者的治療經驗。
體位性低血壓
氟可的松和米多君已被建議用於PD的體位性低血壓。但尚無試驗針對路易體病伴痴呆。Delphi小組的共識支持在路易體病伴痴呆中使用這些藥物。兩種藥物都需要對臥位血壓進行專門監測。服用氟可的松的患者也應監測電解質，而服用米多君的患者應監測肝腎功能。Droxidopa（一種可轉化為去甲腎上腺素的前體）可用於治療PD患者的體位性低血壓。儘管在路易體病伴痴呆患者中尚無Droxidopa的數據，但鑒於其副作用低，這些患者可考慮使用。在PD患者中，體位性低血壓與注意執行障礙之間存在相關性，因此低血壓的治療不但改善血壓，還可能有其他療效，但需進一步研究確定。
胃腸功能障礙
路易體病伴痴呆患者可能出現流涎、吞咽困難、胃輕癱和便秘。一項雙盲、安慰劑對照的交叉試驗納入了23例PD患者使用格隆溴銨（1mg/日；2-3次/日），4周治療結果顯示9例（39.1％）的流涎得到改善，但其在路易體病伴痴呆患者中的療效尚不清楚。在PD患者中，向唾液腺注射肉毒桿菌毒素似乎有效且安全，共識認為該措施對路易體病伴痴呆患者也有效。
PD患者會出現胃排空減慢，但DLB患者的胃排空過程可能更慢，並且排空緩慢與運動障礙的嚴重程度有關。治療上包括避免高脂食物、進餐時喝酒、飯後走路。而多巴胺能藥物可加重胃輕癱。多潘立酮是一種外周多巴胺阻滯劑，可能對PD患者的胃輕癱有療效，但它存在心臟毒性和可能延長QT間期。
便秘是路易體病伴痴呆患者最常見的症狀之一。阿片類和抗膽鹼能藥也可加劇便秘。聚乙二醇和車前子會增加PD患者的排便頻率。專家主張飲食調節、增加液體攝入量和栓劑作為路易體病伴痴呆便秘的治療方法。對於便秘嚴重患者，可能需要更強的瀉藥、栓劑或灌腸劑。Lubiprostone是一種雙環脂肪酸，可激活腸道中的2型氯離子通道並增強腸道分泌，在PD患者中已顯示出短期療效。
泌尿系統症狀
路易體病伴痴呆患者中尿路症狀很常見，包括尿急、尿頻和尿失禁，但尚無治療相關的研究。因此，治療建議基於PD患者研究的數據。研究顯示solifenacin可改善尿不禁症狀。但抗毒蕈鹼藥物（如solifenacin）具有較高的不良反應風險，包括認知副作用，對路易體病伴痴呆患者而言可能是禁忌證。沒有認知副作用的另一種藥物是β3腎上腺素受體激動劑mirabegron（25–50 mg/日），針對PD患者的研究顯示該藥耐受性良好，並且使患者獲益。
出汗過多
約2/3的PD患者會出現多汗症，且與疾病的嚴重程度有關，可能與運動症狀嚴重程度的波動相關。目前尚無任何治療相關的試驗，但Delphi小組的共識認為，患者可能會受益於使用寬鬆的衣服，對於盜汗患者使用純棉床上用品，可使用止汗劑，避免使用酒精、辛辣食物等。對於運動障礙和多汗症患者，應考慮減少多巴胺能藥物。
睡眠障礙
路易體病伴痴呆患者的睡眠障礙可能很嚴重，包括失眠、睡眠片斷化、快速眼動（REM）睡眠行為障礙、運動相關的睡眠障礙、不安腿綜合徵以及周期性肢體運動、阻塞性睡眠呼吸暫停和白天過度嗜睡。處理這些症狀的大多數證據來自PD和特發性REM睡眠行為障礙患者的研究，而非路易體病伴痴呆患者。治療上首先要進行良好的睡眠衛生教育，避免使用任何會影響睡眠或覺醒的藥物。
對於失眠，一項meta分析顯示褪黑激素可改善各種神經退行性疾病患者的主觀睡眠質量，而且該藥耐受性良好。非苯二氮卓類藥物（Z -藥物），例如依佐匹克隆、佐匹克隆和唑吡坦，尚未在路易體病伴痴呆患者中進行過試驗，但是專家共識認為，如果睡眠呼吸暫停不明顯，可以考慮將其用於短期失眠治療。需要注意的是，它們可能會影響認知功能和導致白天嗜睡，並增加骨折和跌倒的風險。如果睡眠障礙繼發於夜間帕金森綜合症，長效左旋多巴製劑可能有用。隨機對照研究表明多巴胺能藥物，例如羅匹尼羅、普拉克索和羅替戈汀，可有效治療特發性不安腿綜合徵，但尚無針對路易體病伴痴呆患者的試驗。一項meta分析顯示加巴噴丁和普瑞巴林對於不安腿綜合症的治療在統計學上優於安慰劑，與多巴胺能藥物（如羅替戈汀）一樣有效。考慮到路易體病伴痴呆患者的認知副作用，應謹慎使用這些藥物。
REM睡眠行為障礙是一種反覆發作的夢境行為，表現為妄想症，包括模仿夢境的動作。路易體病伴痴呆患者中1/2-3/4存在REM睡眠行為障礙，是診斷DLB的核心症狀。其可在PD或路易體病伴痴呆出現前數年甚至數十年出現，或可能在痴呆期出現。但阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病和夜間覺醒事件以及精神錯亂可能會模仿REM睡眠行為障礙。因此，路易體病伴痴呆患者的睡眠障礙原因可能需要進行多導睡眠監測。治療上可以考慮非藥物治療，包括降低床高或在地板上放置床墊；清除臥室中潛在的危險物體，例如尖銳或玻璃物體；如有必要，請配偶與患者分開睡眠。某些藥物可加重REM睡眠行為障礙，如抗抑鬱藥。回顧性病例系列支持氯硝西泮應用於特發性和繼發性REM睡眠行為障礙，但需密切監測，因其在路易體病伴痴呆患者中會導致步態不穩、睡眠呼吸暫停、認知障礙和增加跌倒風險。在PD患者中，普拉克索可能有效，但其可能會增加精神症狀。褪黑激素（就寢前3-12 mg）耐受性良好，並且在特發性REM睡眠行為障礙的治療中具有臨床試驗證據。另一種治療方法是美金剛，美金剛可以降低睡眠期間的活動頻率。
路易體病伴痴呆患者白天過度嗜睡較常見。一項針對DLB伴失眠患者的研究顯示， Armodafinil可改善嗜睡、神經精神症狀和護理人員生活質量。另一項研究觀察了哌醋甲酯在PD伴步態功能障礙中的療效，結果顯示其可改善過度嗜睡。阿托西汀、羥丁酸鈉、istradefylline和咖啡因也有研究報道，但尚不足以支持其在PD或路易體病伴痴呆患者中使用。一項針對路易體病伴痴呆患者的研究顯示，美金剛並不能改善白天的嗜睡。
綜上所述，REM睡眠行為障礙治療可包括氯硝西泮、褪黑激素或美金剛。阻塞性睡眠呼吸暫停的治療最好由專業的睡眠服務部門進行。此外，需要進一步研究路易體痴呆患者特定睡眠障礙的管理策略，包括REM睡眠行為障礙和白天過度嗜睡。
結論和未來方向
本綜述總結了路易體病伴痴呆的藥物和非藥物治療的新證據。任何一種單一症狀的治療都不應單獨進行，因為在一個領域中獲益，有可能在另一個領域中惡化。多學科或跨學科的方法可能會產生最大的治療效果，儘管提供這種方法可能會給衛生保健服務帶來實際和後勤方面的挑戰。
原文索引：Taylor JP, McKeith IG, Burn DJ, Boeve BF, Weintraub D, Bamford C, Allan LM, Thomas AJ, O'Brien JT. New evidence on the management of Lewy body dementia. Lancet Neurol. 2019 Sep 10. pii: S1474-4422(19)30153-X. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30153-X.