原題目：「缺氧誘導因子」相關研究獲今年諾貝爾獎，它會在肺動脈高壓的治療策略上提供哪些新思路？

最近明星基因缺氧誘導因子的研究獲得今年的諾貝爾生理學獎，多種呼吸系統疾病都與低氧有著密切的關聯。今天就給大家重點探討諾貝爾獎得主約翰·霍普金斯大學的格雷格·塞門扎教授在低氧性肺動脈高壓領域的科學貢獻。

肺動脈高壓（PH）是一種難治性疾病，其特徵在於的肺血管重塑和持續性的肺動脈壓升高。肺血管重塑涉及到血管壁中細胞的異質性，主要有肺動脈內皮細胞、肺動脈平滑肌細胞、成纖維細胞、炎症細胞和血細胞。根據其病理特點有效的治療PH方法應該是通過抑制平滑肌細胞的異常增殖和遷移或者提高肺動脈內皮細胞的功能來減少肺血管阻力，但是目前的治療藥物並不能改善肺動脈細胞的異常增殖。因此，基於PH的分子發病機理尋找新的治療靶標是臨床上迫切需要解決的問題。

所有的生物都依賴於感知和響應氧氣變化的能力來生存；急性缺氧變化可導致現有蛋白質的改變；長期適應缺氧通常涉及基因表達的改變。氧減少有效應答的轉錄調控均是由缺氧誘導因子(HIFs)介導。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是一種轉錄因子，通過調節血管生成，紅細胞生成，炎症和增殖的數百種基因來響應低氧條件。HIF-1α與HIF-1β以異二聚體的形式發揮調控下游靶基因的功能；而HIF-1β總是處於活化狀態。HIF活性具有氧氣濃度依賴性，其中HIF-1α亞基可探測氧氣的濃度，給相關基因作出通報，讓細胞作出反應；當人體不缺氧時，HIF-1α被VHL標記分解掉，防止人體過度反應。

在2000年JCI雜誌中，格雷格·塞門扎博士課題組製備了Hif1a轉基因小鼠，發現純合 Hif1a-/-小鼠在母體子宮內死亡，但雜合Hif1a+/- 小鼠可存活，而在常氧下，Hif1a+/-雜合表型與正常野生型Hif1a+/+相比，無明顯差異。相對於野生型慢性低氧性肺動脈高壓模型組，Hif1a+/-雜合小鼠在慢性低氧三周後，肺動脈壓力和右心肥大程度明顯降低，血管肌化程度減少，明顯減輕低氧誘導的肺動脈高壓症狀。2015年，廣州醫科大學王健教授與格雷格·塞門扎博士合作研究發現在低氧暴露下，Hif1a+/-可控制BMP4的成熟和分泌，在肺動脈平滑肌中，Hif1a過表達促進BMP4的分泌，而抑制Hif1a的表達則相反，同時Bmp4+/-小鼠可部分減輕低氧誘導的肺動脈高壓症狀，提示HIF-1α的抑制可能是治療肺動脈高壓的一種新的治療策略。

從Hif1a+/-小鼠分離的肺動脈平滑肌細胞在低氧暴露下具有抗增殖能力，那麼慢性缺氧時，如何調控肺動脈平滑肌細胞的收縮和增殖？細胞內離子濃度是由各種膜通道和轉運蛋白的活性和/或表達來調節的。離子通道在調節平滑肌細胞功能中起著重要作用。其中，鉀離子通道 (KV1.5)是用來調控膜電位，Na+/H+交換(NHE1)是用來調節胞內 pH，而非選擇性陽離子通道(NSCC)用來調節Ca2+穩態。王健教授與格雷格·塞門扎博士在2006-2008年合作的三篇文章分別顯示，HIF-1α可直接調控Kv 通道Kv1.5和NHE1的表達,而且還通過通道蛋白TRPC1和TRPC6調控Ca2+參與肺動脈平滑肌細胞的收縮。王健教授團隊發現鈣離子通道蛋白TRPC1和TRPC6在低氧誘導下特異表達增高。該研究得到同行的高度評價，改變了對低氧性肺動脈高壓發病機制傳統的認識，建立了慢性低氧性肺動脈高壓發病機制新學說。

HIF-1參與肺動脈高壓的發生機制，如何建立有效的基於HIF-1的靶向治療肺動脈高壓方案？而HIF-1α的抑制可能是治療肺動脈高壓的一種新的治療策略。因為HIF-1α蛋白在成年人的肺中常常不活躍，故它可作為一種理想的靶標。2008年，Gregg L教授從Johns Hopkins Drug Library中篩查到HIF-1α的抑制劑：強心苷（即地高辛），並在慢性低氧肺動脈高壓大鼠模型做了驗證，發現地高辛可部分減緩慢性低氧引起的肺動脈高壓的發展並抑制慢性低氧引起的肺血管重塑。地高辛還能抑制肺動脈平滑肌細胞中低氧誘導的離子穩態的變化，通過抑制通道蛋白NHE1和TRPC1的表達，降低慢性低氧性肺動脈高壓中肺動脈平滑肌細胞中內鈣和pH水平，維持離子動態平衡。

近年來發現HIF-2α在肺動脈高壓中也有一定的作用。2017年，美國亞利桑那大學袁小劍教授和廣州醫科大學湯海洋教授，王健教授的合作研究發現在特發性肺動脈高壓患者和動物疾病模型的肺微血管內皮細胞中觀察到顯著的內皮轉分化現象的存在，疾病模型組HIF-2α水平高於正常組，而可降解HIF-2α的PHD2表達下調。同時在HIF-2α敲除的肺血管內皮細胞中，發現HIF-2α通過調控內皮轉分化標誌SNAI1和SNAI2的表達。在內皮特異性敲除HIF-2αEC-／-小鼠可預防低氧誘導的肺動脈高壓。而在平滑肌特異性敲除HIF-2αSMC-／-和內皮細胞特異性敲除HIF-1αEC-／-小鼠，與野生型相比，對低氧誘導的肺動脈高壓無明顯差異。提示HIF-2α在肺血管內皮細胞中調控內皮轉分化過程，因此，聯合激活PHD2並抑制內皮細胞中HIF-2α的表達減少內皮轉分化現象是一種特發性肺動脈高壓的潛在治療方法。

鑒於HIF-1α和HIF-2α分別在肺動脈平滑肌細胞和肺動脈內皮細胞中承擔不同的功能。在2019年格雷格·塞門扎博士在Annual Review of Pharmacology and Toxicology總結了靶向HIFs的藥物，為開發新型治療肺動脈高壓新型有效藥物提供新思路。

參考文獻

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[6] Gregg L. Semenza,Pharmacologic Targeting of Hypoxia-Inducible Factors. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2019

專家介紹

王健

廣州醫科大學，呼吸疾病國家重點實驗室二級教授，博士生導師，廣東省珠江學者特聘教授，廣東省血管疾病重點實驗室主任，教育部長江創新團隊帶頭人。中華醫學會呼吸分會肺血管病學組副組長，廣州醫科大學肺血管病學組學科帶頭人等。2006年獲美國生理學會呼吸分會年青科學家獎，2003年和2008年兩次獲得美國約翰.霍普金斯大學醫學系基礎研究優秀科學家獎。其研究方向主要集中在肺血管形態功能的異常（如慢性阻塞性肺疾病）在肺損傷發生髮展中的作用、鈣離子通道調控在肺動脈高壓發生的分子機制、尼古丁與肺動脈高壓的關係、缺氧性肺動脈高壓發病機制以及中藥治療肺動脈高壓的機理研究等方面。

本文完

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