Lancet Neurol年度盤點：2019神經病學總結之神經肌肉丨前沿進展

神經肌肉疾病是累及周圍神經、神經肌肉連接處和肌肉組織的一組疾病，主要表現為肌收縮力減退或消失以及肌肉萎縮等。2019年神經肌肉疾病在治療方面取得一定的進展，本文主要對一些挑戰性的研究進行盤點，重點聚焦於神經肌肉疾病病理生理的認知和治療新進展方面。

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FcRn抑制劑

新生Fc受體（FcRn）拮抗劑efgartigimod的第一個隨機雙盲安慰劑對照研究在重症肌無力中完成，FcRn抑制劑可以阻斷免疫球蛋白的再循環，使得循環中的致病性抗體水平降低70%。在此項II期隨機安慰劑對照研究中，24名血清乙醯膽鹼受體抗體陽性的MG患者在3周內分別接受四次efgartigimod 10 mg/kg或安慰劑靜脈滴注，該研究結果表明靜脈注射efgartigimod安全有效。其中9/12例（75%）接受efgartigimod治療的患者在第一次治療7天後的QMG、MG-ADL、MGC和MGQOL等4個量表評分有明顯改善，並在最後一次治療後1-2周時療效達到最佳。絕大多數受試患者的四個量表評分均呈現明顯改善，但僅有1例因為療效不明顯和肌無力的加重，在研究第36 d終止治療。

基於此項研究，歐洲、北美和日本又繼續開展了III期臨床研究（NCT03669588）。所以，FcRn抑制劑有可能替代人體免疫球蛋白而成為治療MG的重要藥物，也可與伊庫組單抗或zilucoplan等補體C5抑制劑聯用而充分發揮協同作用，進而強化治療MG的作用。

胸腺切除術

另一項關於非胸腺瘤全身型MG患者採用胸腺切除聯合強的松與單用強的松療效比較的研究，共納入的68例患者在完成了最初3年的胸腺切除研究後，進入了這項2年的評估盲法拓展研究。其中35例患者採用胸腺切除聯合強的松治療，33例患者採用強的松治療，隨訪5年後結果發現，胸腺切除+強的松組患者（經時間加權）的QMG評分和平均隔日強的松劑量均明顯低於單用藥組（5.46±3.87vs9.34±5.08；24±21mg vs 48±29 mg）。這一研究證實了胸腺切除對於非胸腺瘤全身型MG患者的長期療效。

新型免疫抑制劑

除了這些陽性結果的研究外，一項評估新型腫瘤免疫療法所致的醫源性神經肌肉疾病的系統綜述和薈萃分析——這些新療法是調節免疫反應的檢查點抑制劑。其中PD-1（nivolumab， brolimab， pidilizumab）、PDL-1（atezolizumab， avelumab， durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab， tremelimumab）的抑制劑治療某些腫瘤非常有效，但會引起神經肌肉副反應，包括重症肌無力（高等級發生率0.2%）、肌炎（高等級發生率0.2%）、周圍神經病變（任何等級發生率5%）和中樞神經系統併發症（0.5%）。神經肌肉疾病的治療可能會因為潛在腫瘤的檢查點抑制劑治療而變得複雜，從而解決患者問題不能用簡單治療方案的問題。

氟喹諾酮類藥物

2019年相關研究已證實了氟喹諾酮類藥物與周圍神經病之間存在的醫源性關係。氟喹諾酮藥物治療的併發症之一為周圍神經病。美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局在審查了該問題後都對該藥物潛在副作用進行了警告，儘管絕對和相對風險未知。其中一項納入1338900名成年人的流行病學研究，將5357名發生周圍神經病的患者與17285名無糖尿病的對照組進行了匹配（該研究排除了糖尿病患者）。與未暴露相比，目前口服氟喹諾酮藥物與周圍神經病的相對發生率增加相關（調整後的發生率比1.47；95%CI 1.13-1.92）。

目前口服氟喹諾酮類藥物的神經病變風險每增加一天就增加約3%，並在暴露後持續180天。其風險取決於患者的年齡（60歲以上患者的風險最高）和累積劑量。由於許多情況下神經病變可能是特發性的或其他未評估的混雜因素引起的，因此對於這些關聯需要重視。儘管如此，這些研究結果仍可以提示醫師不要在老年患者中長期使用氟喹諾酮，並指出需要評估患者的多發性神經病症狀，包括其類型和因果關係。

Bimagrumab

並不是所有關於神經肌病的研究都為陽性的。了解失敗的干預措施對於指導未來的研究非常重要。

典型的例子為RESILIENT研究——一項由國際研究人員進行的臨床研究，該研究在患有包涵體肌炎的患者中使用了靜脈注射bimagrumab（一種肌肉生長抑制素抑制劑）治療。研究人員將251名患者隨機分配至bimagrumab（10mg/kg，3mg/kg或1mg /kg）治療組或安慰劑組，1次/4周治療，持續48周，治療期間所有患者均進行常規鍛鍊。

主要結果發現：第52周時所有患者的主要終點（6min步行距離）均無差異。最常見的不良事件為跌倒是，且所有患者組均類似。6min步行距離在重複隨訪時顯示出比預期更高的變異，62例接受安慰劑的患者在52周內下降了9.0 m（95%CI –30.2-12.2），不及預期惡化的1/3，這可能是由於定期鍛鍊所致。採用3 mg/kg和10mg/kg bimagrumab治療的患者在52周時的瘦體重增加，表明藥物可能具有生物學活性。而對於10mg/kg的自我報告穩定者或包涵體肌炎身體機能評分改善者，瘦體重增加。根據這項研究的結果，將來包涵體肌炎患者的臨床研可以2min步行距離或定量肌肉MRI測量收體重，作為主要終點事件。

小結

2019年是神經肌肉病領域研究比較繁忙的一年，採用新型FcRn抑制劑治療MG的結果令人振奮，而胸腺切除術在非胸腺瘤全身型MG中的治療價值再次得到驗證，同時新型免疫治療引起的醫源性MG也備受關注。

目前，氟喹諾酮類藥物引起多發性神經病的風險得到了更好地解釋，60歲以上患者長期使用該類藥物的風險得以重視。

此外，bimagrumab研究的中性結果為包涵體肌炎的自然病史提供了重要的見解，也許表明定期運動療法對於預防進行性肌病的惡化具有重要意義。

醫脈通編譯自：Bril V. Important advances in neuromuscular research in 2019. Lancet Neurol. 2020;19(1):14-16. DOI：https ：//doi.org/10.1016/S1474-4422（19）30433-8.