Haalthy導讀

今年9月7日-10日在西班牙巴塞隆納舉行的世界肺癌大會（WCLC 2019）是世界上最大的致力於肺癌和其他胸部惡性腫瘤病因/機理/基礎研究、治療和預防的學術會議，有來自100多個國家的超過10000名與會者代表，共同討論胸部惡性腫瘤研究的最新進展。

今年世界肺癌大會上中國「智造」的抗癌藥物受到格外關注，既有先進的第三代EGFR靶向藥奧美替尼，也有包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗的免疫治療藥物。

從大會上報道的研究數據看這些自主研發的國產藥物治療肺癌的療效和安全性並不亞於進口藥物，尤其是國產免疫治療藥物的迅速發展，可以說打破了歐美製藥企業對PD-1單抗的壟斷，為中國患者帶來更多的治療選擇，這將有力地促進高昂的免疫治療費用下降，切實讓患者獲得救命藥，讓更多的患者可以治癒肺癌。

下面就由肺騰助手為大家總結世界肺癌大會上亮眼的中國「智造」抗癌藥物吧。

奧美替尼抗耐藥，控腦轉，第三代EGFR靶向藥新選擇

在中國有一半的肺腺癌患者是敏感EGFR突變，這些敏感EGFR突變患者可以接受靶向治療，療效很好，不良反應低。然而患者接受第一、二代EGFR靶向藥治療幾乎都要面對耐藥的問題，這些耐藥的患者大約一半是因為出現了繼發的T790M突變。

目前唯一獲批對付這個T790M突變的第三代EGFR靶向藥是進口的奧希替尼。最近奧希替尼還在中國獲批一線治療的適應症，可以說奧希替尼在EGFR靶向藥物市場上具有統治地位，奧希替尼的售價也是EGFR靶向藥之冠。

因此如果我國能自主研發一種可以媲美奧希替尼的第三代EGFR靶向藥，那麼我國患者將有更多藥物選擇，市場競爭也有利於第三代靶向藥價格進一步下降，而江蘇豪森藥業自主研發的奧美替尼（Almonertinib）則可能是奧希替尼的有力挑戰者。

今年世界大會上由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授口頭報告了國產第三代EGFR 靶向藥奧美替尼（研發代號HS-10296）二線治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究結果。

研究納入244例第一代EGFR靶向治療耐藥且T790M突變陽性的非小細胞肺癌患者，其中37.3%的患者有腦轉移。入組患者接受奧美替尼（110mg，口服，每日1次）治療，直至出現疾病進展（PD）或不可耐受的毒性，或患者停藥。

經獨立評審委員會評估的研究結果顯示，客觀緩解率為68.4%，疾病控制率為93.4%，可以說絕大部分患者的疾病都受到控制。

圖一 接受奧美替尼治療患者的腫瘤變化瀑布圖（左）和各亞組的客觀緩解率（右）

亞組分析顯示，奧美替尼在各亞組患者中均有效，在腦轉移患者中也顯示出良好的治療效果。基線有腦轉移的患者，其客觀緩解率為61.5%， 基線無腦轉移患者的客觀緩解率為72.6%。

圖二 2例患者腦轉移病灶核磁影像

可見治療6周和12周後腦轉移病灶顯著縮小。

中位無進展生存期、持續緩解時間以及總生存期數據均未成熟，12個月無進展生存率為53%，這意味著中位無進展生存期將超過12個月。

圖三 無進展生存期曲線（左）和持續緩解時間曲線（右）

研究中未發生非預期的不良反應，不良反應嚴重程度多為1或2 級，3級及以上嚴重的藥物相關不良反應發生率為20.9%，因藥物相關不良反應而減量或停藥的患者比例各為2.0%，4例（1.6%）患者因藥物相關不良反應死亡，研究期間未見患者出現間質性肺病。

圖四 安全性數據匯總

江蘇豪森藥業已於2019年4月遞交奧美替尼新藥上市申請（NDA），並於5月獲得優先審評資格。奧美替尼的早日獲批上市，將填補國內自主研發的第三代EGFR 靶向藥空白，為患者帶來更多治療選擇。

卡瑞利珠單抗+化療一線治療驅動基因陰性非鱗非小細胞肺癌，死亡風險降低28%！

卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是我國恆瑞醫藥自主研發的抗PD-1單克隆抗體，在多種惡性腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性，目前已在國內上市，適應症為經典型霍奇金淋巴瘤，商品名為艾瑞卡。

今年的世界肺癌大會上同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授口頭報告了卡瑞利珠單抗聯合化療一線（初始）治療驅動基因陰性（EGFR/ALK）非鱗非小細胞肺癌的III期研究結果。這是首個公布的針對中國非小細胞肺癌患者的一線免疫聯合治療III期臨床研究結果，也是中國自主研發的PD-1單抗第一個III期臨床研究亮相國際舞台。

研究入組了419例未經治療的驅動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌患者按照1：1隨機分組，分別給予4-6個周期的化療（卡鉑AUC=5、培美曲塞500mg/m2）±卡瑞利珠單抗（200mg），之後使用培美曲塞±卡瑞利珠單抗維持治療，直到疾病進展或不能耐受不良反應。對於化療組中證實病情進展的患者，允許交叉使用卡瑞利珠單抗治療。

研究結果顯示卡瑞利珠單抗+化療組患者的客觀緩解率達60%，疾病控制率87.3%，顯著優於化療組的39.1%和74.4%。

中位無進展生存期方面卡瑞利珠單抗+化療組達11.3個月，顯著優於化療組的8.3個月，PD-L1陽性患者卡瑞利珠單抗單抗+化療的中位無進展生存期更達15.2個月，也顯著優於化療組的9.9個月。

更關鍵的中位總生存期數據方面，卡瑞利珠單抗+化療組尚未成熟，即超過50%的患者依然存活，而化療組的中位總生存期為20.9個月，目前的數據顯示卡瑞利珠單抗+化療相比化療可降低28%的死亡風險。兩組患者總生存期曲線在研究初期即表現出分開的趨勢，這提示卡瑞利珠單抗+化療相比化療可改善患者的總生存期。

圖五 總生存期曲線

藍色為卡瑞利珠單抗+化療，20個月時仍有超過50%的患者存活

安全性方面，卡瑞利珠單抗+化療組和化療組發生3/4級嚴重不良反應的比例分別為66.8%和51.2%；治療相關的死亡人數分別為5和4例。卡瑞利珠單抗+化療組僅有反應性皮膚毛細血管增生症的發生率較高，任意級別發生率為77.6%，但其中3級及以上的比例僅為1%。

另一方面，血液學毒性包括中性粒細胞減少、貧血等的發生比例較對照組略高，不過值得注意的是，毒副反應雖然發生，但對患者生存與生活質量並未造成嚴重影響，兩組中治療相關的死亡率並沒有統計學差異；同時，治療中斷的發生率與國外研究也基本一致。

從免疫相關的毒副反應的角度來看，卡瑞利珠單抗聯合化療組3級以上的免疫相關不良事件中最高的發生率也只有3.4%（肝功能異常），提示卡瑞利珠單抗聯合化療的安全性非常好。

目前國內一線免疫治療聯合化療治療非小細胞肺癌僅有進口的帕博利珠單抗（K藥）獲批，不過進口藥一家獨大的局面很快就要改變了！9月12日，恆瑞醫藥發布公告稱，國家藥品監督管理局已受理公司研發的卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌的上市申請。

卡瑞利珠單抗單藥治療經治非小細胞肺癌，療效不輸進口藥

在今年世界肺癌大會上廣東省人民醫院吳一龍教授口頭報告了一項卡瑞利珠單抗單藥治療經治晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期研究。研究納入146例含鉑雙藥化療耐藥的患者，其中54.8%為非鱗癌，EGFR突變患者要求至少接受過一種獲批的EGFR靶向藥治療，而且要求PD-L1表達≥50%。入組患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療，劑量為200mg每2周靜脈滴注一次。

研究結果顯示意向治療人群（ITT）即納入研究的總體人群的客觀緩解率（ORR）為18.5%，中位持續緩解時間（DOR）為15.1個月，中位無進展生存期（PFS）為3.2個月，中位總生存期（OS）為19.4個月。ITT人群的療效數據優於二線標準化療方案多西他賽的歷史數據。

研究依據患者PD-L1表達和EGFR基因狀態進行亞組療效分析，分析結果如下表：

圖六 亞組療效數據，紅框處為EGFR突變患者

PD-L1<1%亞組患者的中位總生存期達到11.6個月，優於多西他賽歷史數據，對比進口免疫治療藥物，K藥二線治療非小細胞適應症不包括PD-L1<1%的患者，O藥（納武利尤單抗）二線治療PD-L1<1%患者的1年生存率為48%，與卡瑞利珠單抗的47.1%相近。

而其他PD-L1表達水平患者的療效與K藥、O藥二線治療的療效相近，值得注意的是EGFR突變患者即使PD-L1表達≥50%，客觀緩解率卻為0，提示對於EGFR突變患者，單藥免疫治療療效不佳。

安全性方面，20.5%的患者出現3級及以上治療相關不良反應，15.8%的患者出現嚴重不良反應。21.2%的不良反應致治療中斷，7.5%的不良反應導致治療終止，總體來說單藥卡瑞利珠單抗治療耐受良好。

二線特瑞普利單抗聯合培美曲塞+卡鉑，EGFR突變患者也適用的免疫治療方案

我國肺腺癌患者中約一半是EGFR敏感突變，這些患者靶向治療效果很好，然而靶向治療耐藥問題難以避免，當靶向治療失敗後因為EGFR突變患者接受單藥免疫治療效果不佳，患者往往只能接受化療，但療效仍不理想。

基於此同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授牽頭組織了一項特瑞普利單抗聯合化療治療靶向治療失敗的EGFR突變患者的Ⅱ期臨床研究。特瑞普利單抗是我國首款自主研發的PD-1單抗，由上海君實生物研發生產，商品名拓益，目前國內批准的適應症為惡性黑色素瘤二線治療。

今年世界大會上周彩存教授團隊的張潔教授口頭報告了這項II期臨床研究的結果。研究納入了40例先前接受EGFR 靶向治療失敗同時未伴有T790M突變或接受奧希替尼治療失敗的EGFR敏感突變患者，接受240mg或360mg固定劑量的特瑞普利單抗（每3周靜脈滴注一次）聯合卡鉑和培美曲塞4～6周期，後續接受特瑞普利單抗聯合培美曲塞維持治療，直至疾病進展（PD）或不能耐受毒性。

40例患者全部納入評估，確認的客觀緩解率（ORR）為50%，20例患者部分緩解（PR），15例患者疾病穩定（SD；包括1例未確認的PR），疾病控制率（DCR）達87.5%；中位持續緩解時間（DOR）7.0個月；整體人群的中位無進展生存期（PFS）為7.0個月。

根據PD-L1表達水平進行分層分析：PD-L1陽性患者，ORR為60%，中位PFS達8.3個月；而PD-L1陰性患者，ORR為38.9%，中位PFS達5.7個月。根據患者基因突變類型：EGFR L858R突變患者ORR為58.9%，中位PFS為7.1個月；19Del患者ORR為43.5%，中位PFS為5.1個月。

以患者腫瘤突變負荷（TMB）狀態前20% 4.6 Muts/Mb為界，TMB≥4.6 Muts/Mb，ORR為50.0%，中位PFS為7.1個月；TMB＜4.6 Muts/Mb，ORR為50.0%，中位PFS為5.6個月。儘管PD-L1陽性、EGFR L858R突變或TMB高患者中觀察到更好的ORR和PFS，但差別沒有統計學意義。

圖七 總體人群與各亞組的PFS曲線圖

聯合治療方案安全可耐受。≥3級治療相關不良反應發生率為55%，常見不良反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血等。≥3級免疫相關不良反應發生率為7.5%，包括1例患者死亡。10.8%的患者因不良反應而終止治療。

既往研究數據表明，化療的ORR一般在30%左右，PFS僅約4個月，可見無論ORR還是PFS，聯合方案均優於單純化療。在安全性方面，主要是化療相關的不良反應，免疫相關不良反應發生率非常小，僅為7.5%，安全可控。

免疫治療聯合化療能改變免疫微環境而起到協同作用，療效大大提高，EGFR突變患者同樣能從免疫治療中獲益。這這項Ⅱ期研究入組的主要為一線靶向治療（一代/二代EGFR靶向藥）失敗後的無T790M突變的患者，但理論上，一線直接應用第三代EGFR靶向藥（奧希替尼）治療失敗後的患者接受特瑞普利單抗聯合化療同樣能取得相似的療效。

因此，在後續的Ⅲ期研究（登記號NCT03513666）設計中，周彩存教授團隊將進一步擴大入組人群，一線應用奧希替尼治療失敗後的患者無需再進行基因檢測同樣能入組臨床研究。

信迪利單抗聯合安羅替尼，晚期非小細胞肺癌一線治療無化療新嘗試

信迪利單抗是我國信達生物自主研發的PD-1單抗，目前已在國內上市，適應症為經典型霍奇金淋巴瘤，商品名達伯舒。安羅替尼我國正大天晴自主研發的口服抗血管生成藥物，適應症包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌的三線治療，商品名福可維。

既往研究證實，免疫治療與抗血管生成治療具有協同效應，基於此上海市胸科醫院韓寶惠教授團隊開展了一項評估信迪利單抗與安羅替尼這一無化療聯合方案，一線治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性的I期臨床研究。

今年世界大會上韓寶惠教授口頭報告了該項研究的結果，研究納入22例驅動基因(EGFR/ALK/ROS1)陰性、未經治療的ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其中鱗癌占54.5%，4例患者合併腦轉移。同時21例患者進行了PD-L1表達檢測；18例患者進行了腫瘤突變負荷（TMB）檢測。

入組患者接受信迪利單抗（200mg，每3周一次靜脈滴注）和安羅替尼（12mg/天，口服，連續2周，休息1周）治療，直至疾病進展（PD）或不能耐受不良反應。

研究結果顯示16例患者確認為部分緩解（PR），6例患者疾病穩定（SD），客觀緩解率（ORR）高達72.7%，疾病控制率（DCR）為100%。

亞組分析顯示，不論患者PD-L1表達高低，TMB高低，客觀緩解率都不低於60%。

圖八 不同PD-L1表達，TMB狀態患者的客觀緩解率

至數據截取時，81.8%（18/22）的患者仍在接受治療中，僅2例患者出現疾病進展，中位無進展生存期數據尚不成熟，預估6個月 無進展生存率為93.8%。

值得注意的是，總共40.9%（9/22）的患者治療後出現腫瘤內空洞形成，其中4例患者確認為部分緩解，5例患者為疾病穩定。既往研究顯示，抗血管生成藥物治療後出現空洞可能提示有獲益。

患者接受信迪利單抗聯合安羅替尼治療耐受性總體良好，未觀察到意料之外的不良反應。3級及以上嚴重治療相關不良反應發生率為27.3%（6/22），且多數可逆可控。1例患者死於免疫相關肺炎。

3級及以上嚴重不良反應包括：手足綜合徵、高血壓、皮疹、免疫相關肺炎、蛋白尿、心包積液，發生率均為4.5%。

總的來說信迪利單抗聯合安羅替尼在未經治療的驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌中展現出令人鼓舞的療效，值得進一步研究，為患者提供無化療的一線治療選擇。

信迪利單抗新輔助治療，為可手術非小細胞肺癌患者帶來更大的治癒希望

對於可手術的患者，術後腫瘤復發依然是嚴峻的考驗，在手術前進行新輔助免疫治療可以利用手術前患者免疫系統完整，腫瘤體積大，新抗原多的特點，充分增強體內抗腫瘤免疫T細胞的活性，讓它們分散到全身，清除微小的癌症轉移灶，理論上可降低患者術後復發率。

基於上述背景由國家癌症中心、中國醫學科學院腫瘤醫院赫捷院士、高樹庚教授、李寧教授牽頭開展了信迪利單抗用於可手術切除的、初治型非小細胞肺癌患者術前新輔助治療的臨床研究。今年世界肺癌大會上中國醫學科學院腫瘤醫院王書航教授口頭報告了上述研究的結果。

研究納入了40例未經治療的、可手術切除的ⅠA期～ⅢB期非小細胞肺癌患者，腫瘤原發病灶≥2cm、ECOG PS評分為0、年齡在18～75歲之間。入組的患者經過PET-CT檢查，排除遠處轉移之後，接受2周期的信迪利單抗新輔助治療（200mg，每3周一次靜脈滴注）。

在開始信迪利單抗治療後的第29至43天之內，患者行第二次PET-CT檢查評估治療療效並證實無遠處轉移時，患者接受手術切除。根據術後病理診斷進行重新分期後，患者將接受以下三種術後輔助治療：傳統化療聯合或者不聯合放療、信迪利單抗單藥輔助治療、傳統化療聯合信迪利單抗治療。

結果40例患者均完成了2個周期的信迪利單抗新輔助治療。有3例患者接受了探查術，其中1例患者在術中冰凍病理證實胸壁結節轉移，即疾病進展，另外2例患者在信迪利單新輔助治療後評估為疾病穩定（SD）。

另外37例患者接受了手術切除，除了其中1例肺鱗癌患者為R2切除外，36例患者均為根治性切除（R0），被納入顯著病理學緩解的分析，包括5例肺腺癌、30例肺鱗癌、以及1例腺鱗癌患者。

信迪利單抗新輔助治療的療效方面，影像學客觀緩解率（ORR）為20%，沒有患者完全緩解。在37例可做病理緩解分析的患者中，15例（40.5%）達到病理學顯著緩解（MPR），就是說這些患者的腫瘤切下來，裡面依然存活的腫瘤細胞<10％。

6例（16.2%）達到病理學完全緩解（pCR），即這些患者的腫瘤切下來，發現裡面沒有一個活的腫瘤細胞。這個療效數據與國外免疫治療藥物新輔助治療效果不相伯仲甚至更好。

圖九 信迪利單抗（Sintilimab）與國外O藥（Nivolumab）、T藥（Atezolizumab）新輔助治療研究數據比較

安全性方面不同級別的新輔助治療相關不良反應發生率為52.5%（21例），其中≥3級不良反應發生率為10%（4例）。

發生率最高不良反應分別為乏力（17.5%；7例）、甲狀腺功能減退（17.5%；7例），其次為發熱（15%；6例）、谷氨醯轉移酶升高（10%；4例）等。≥3級的嚴重不良反應，發生率最高的為肺炎（5%；2例，分別是3級和5級）。

無手術延期率可達82.5%；另外兩例患者由於2級治療相關的不良反應而導致手術延期。此外，有4例（10%）患者出現了手術併發症，分別為咯血（1級）、術後手術切口感染（2級）、疼痛（1級）、發熱（2級）。

研究還發現PET-CT的SUVmax值的降低程度可以作為預測病理緩解率的指標，但信迪利單抗新輔助治療後有假進展的病例，因此病灶直徑改變程度並不能作為病理緩解率的預測標誌；原發病灶和轉移性淋巴結可能對信迪利單抗新輔助治療的應答存在較大的異質性。

總的來說可手術非小細胞肺癌患者接受信迪利單抗新輔助治療具有良好的安全性和耐受性，療效也不輸國外免疫治療藥物，具有良好的應用前景。

中國「智造」，造福中國患者

經過國內藥企的多年努力奮鬥，我國自主研發的肺癌藥物越來越多，類別也越來越全，由各種靶向藥到免疫治療藥物均有產品研發上市，水平已經接近國際先進水平，世界肺癌大會報道的多項研究就是明證。

而且國內的研究更多地考慮中國患者的特徵，更加接地氣，更符合中國患者的需求。期望有更多中國「智造」的肺癌藥物獲批上市，為患者帶來更多，更廉價的好藥！

參考資料

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DOI：10.1200/JCO.2017.77.0412

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（封面圖片來源：攝圖網）