近年來，由於廣泛的疫苗接種和常規篩查，宮頸癌的發病率有所下降。如果早期發現，可以成功治療，預後較好。然而，IV期宮頸癌患者即使進行根治性化療，5年生存率也僅為17%。隨著FDA批准了免疫療法，預後有所改善。本文呈現了一例IV期宮頸癌患者，不能耐受鉑基化療和貝伐珠單抗治療，鑒於腫瘤程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）表達100%，陽性，開始免疫檢查點抑制劑治療。自診斷為IV期宮頸癌以來，患者已存活超過2年，未發生顯著不良反應。基於本文患者療效，需要進一步研究免疫檢查點抑制劑單藥的使用，或可考慮用於不能耐受標準化療的IV期宮頸癌患者。
背 景
儘管有廣泛的預防策略，宮頸癌仍然是全球常見癌症。2021年美國癌症協會估計，約有14480例新發宮頸癌病例，其中約4290例女性將死亡，平均每天約11人死亡。轉移性宮頸癌患者即使在細胞毒性化療藥物中加入貝伐珠單抗，預後仍然較差。貝伐珠單抗可使中位總生存期延長3.7個月，與嚴重副作用相關。由於大多數晚期宮頸癌患者對化療反應短暫，以及因副作用無法接受多種藥物治療，化療療效通常有限。此外，沒有證據表明二線化療患者的無進展生存率或總生存率增加。在過去幾年中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現使腫瘤學領域發生了變化。在治療方案中加入程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑，進一步改善了轉移性宮頸癌症患者的生存狀況。本文患者最初診斷為IB2期宮頸癌，幾個月後發展到IV期。最初診斷為IB2期宮頸癌後，患者接受了6個周期的每周一次順鉑+盆腔外照射+內照射治療。隨後，IV期宮頸癌肺轉移後進行化療，但由於骨髓儲備功能較差和腎臟問題，不能耐受基於順鉑的化療和貝伐珠單抗。鑒於腫瘤程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）表達100%，陽性，開始帕博利珠單抗治療。患者已經超過兩年處於無病生存狀態，並繼續保持這種反應，未發生顯著副作用。
病 例
一名39歲女性，有大量吸煙史，28歲時診斷為焦慮、復發性細菌性陰道病、無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞（ASCUS），宮頸環形電切術（s/p LEEP）活檢顯示宮頸上皮內病變或惡性腫瘤陰性，該患者向婦產科醫生（OB/GYN）主訴陰道異味和性交後出血。此外，在過去6個月里，體重無意減輕了18磅。那年早些時候，反覆出現尿路感染和細菌性陰道病，每次都治療成功。診斷為ASCUS之後，34歲時一次人乳頭瘤病毒（HPV）/巴氏塗片（pap）聯合檢測呈陰性。體檢顯示宮頸脆弱，伴有出血和分泌物。患者首先接受細菌性陰道病治療，一周後感染消除，再次進行檢查。麻醉下再次檢查發現宮頸腫塊，因此進行了膀胱鏡和直腸鏡檢查以及宮頸活檢，結果顯示中度至低度分化的侵襲性鱗狀細胞癌。2018年末，活檢診斷為IB2期宮頸癌後，開始接受放化療：每周一次順鉑治療，6個周期 + 盆腔外照射治療，累計劑量為55.8 Gy，發現可疑淋巴結腫大。隨後進行圖像引導的宮頸3D內照射治療，3000 cGy分五次。治療前骨盆常規和動態增強MRI顯示4.4×4.8×2.7 cm宮頸腫塊，左側宮頸外輪廓破裂。PET/CT顯示FDG攝取異常增高的4.4×4.8×2.7 cm宮頸腫塊（圖1）。2個月後重複MRI顯示宮頸腫塊縮小，雙側髂內淋巴結呈亞厘米大小。在這個過程中，需要經常輸血治療貧血。
圖1. 診斷時的PET/CT掃描顯示FDG攝取異常增高的4.4×4.8×2.7 cm宮頸腫塊，與已知宮頸癌一致
診斷為IB2期宮頸癌約5個月後，出現發燒和咳嗽，看急診。胸部增強CT顯示肺部多個大小不等的肺實性結節，符合瀰漫性肺轉移，縱隔和肺門淋巴結腫大（圖2）。考慮到盆腔放療後骨髓恢復延遲，開始50%劑量的順鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗治療。由於貧血需要頻繁輸血，嚴重的低鎂血症需要頻繁補鎂，在第二個化療周期，將順鉑換為卡鉑。由於骨髓和腎功能嚴重受損，無法耐受第三個周期的化療。考慮到骨髓儲備不足和相關腎毒性，不得不停止化療。肺結節活檢顯示，PD-L1表達100%，陽性，因此，在沒有其他治療選擇的情況下，開始帕博利珠單抗治療，一個月後，影像學檢查顯示肺結節縮小（圖3）。
圖2. 5個月後胸部增強CT顯示肺部多個大小不等的肺實性結節，符合瀰漫性肺轉移，縱隔和肺門淋巴結腫大
圖3. 肺結節活檢病理圖像顯示PD-L1陽性
帕博利珠單抗治療4個月後，報告異常嚴重疲勞，未出現心悸、不耐熱、多汗。血液檢查顯示促甲狀腺激素（TSH）為0.02，偏低。使用帕博利珠單抗之前，TSH在正常範圍內。帕博利珠單抗可導致甲狀腺功能不全和腎上腺功能不全，因此還檢查了皮質醇。早上8點，皮質醇為6.4，正常，因此排除了垂體炎。診斷為帕博利珠單抗誘導的甲狀腺功能亢進症。諮詢了內分泌科，開始丙硫氧嘧啶治療，反應良好。TSH開始升高，因此停用丙硫氧嘧啶。由於對治療的反應良好，決定繼續帕博利珠單抗治療。不幸的是，在停用丙硫氧嘧啶約10天後，還未進行下一次血液檢查，患者因精神狀態改變和竇性心動過緩被送入重症監護室。由於急性呼吸衰竭和繼發於黏液性水腫昏迷的高碳酸血症，進行插管，需要去甲腎上腺素使血壓升高。接受了靜脈注射氫化可的松和左旋甲狀腺素治療。24小時後，拔管，2天後，出院回家，使用左旋甲狀腺素，100μg，每日一次。約15天後，TSH顯著改善，從急診時的200變為25.74，因此，重新開始帕博利珠單抗治療。2個月後，影像學隨訪顯示，肺轉移繼續改善。
在整個治療過程中，每3至6個月重複一次胸部/腹部/骨盆增強CT，每4至6個月重複一次顱底至大腿中部PET/CT，以監測治療反應。肺轉移持續改善（圖4）。出現腹瀉副作用，使用洛哌丁胺後得到很好的控制，繼續帕博利珠單抗治療，每3周一次。使用左旋甲狀腺素後，甲狀腺功能減退症也得到很好的控制。截至今天，過去18個月中，患者仍在接受帕博利珠單抗治療，每3周一次。到目前為止，完成了44個療程的帕博利珠單抗治療。2021年末的最近一次PET/CT未顯示代謝增高癌症（圖5）。臨床表現良好，繼續全職工作。目前完全沒有症狀，沒有肺部或全身症狀。
圖4. 帕博利珠單抗治療後胸部/腹部增強CT顯示肺轉移灶縮小
圖5. PET/CT掃描未見宮頸、子宮或肺部FDG攝取異常，縱隔、腋窩、腹部和骨盆無肺結節或代謝增高淋巴結，無腋窩或鎖骨上淋巴結腫大
討 論
宮頸癌仍然是全球女性最常見的癌症。約三四十年前，宮頸癌是診斷最多的婦科癌症。近幾十年來，在已開發國家，由於篩查和廣泛接種HPV疫苗，發病率有所下降。然而，在發展中國家，由於缺乏資源和衛生條件差，仍是常見的婦科癌症。宮頸癌是由高危型HPV引起的。常見風險因素包括早期性生活、多個性伴侶、性傳播感染史和大量吸煙。通常表現為性交後出血的症狀。與其他癌症一樣，根據對鄰近和遠處器官的侵犯程度，分為四個分期。宮頸癌的治療取決於診斷時的分期和患者保留生育能力的意願。國際婦產科聯盟（FIGO）1B-IIA期宮頸癌復發率在11%至22%之間，FIGO IIB-IVA期宮頸癌復發率在28%至64%之間。隨著盆腔腫瘤負荷的增加，癌症的持續和局部復發率通常超過遠處轉移率。IV期宮頸癌擴散到遠處器官，或侵犯鄰近器官，包括膀胱或直腸黏膜。IV期宮頸癌即使進行根治性化療，總生存率也僅為17%，而局限性宮頸癌為85%。
轉移性宮頸癌的治療包括以順鉑為基礎的化療，但研究數據顯示，以鉑為基礎的治療未帶來總生存期獲益。由於顯著毒性和隨後的耐藥，其使用受到限制。貝伐珠單抗是一種抗血管生成單克隆抗體，也獲批用於治療轉移性宮頸癌。轉移性宮頸癌患者在鉑類化療的基礎上加用貝伐珠單抗可使生存期延長3.4個月，但與血栓栓塞、瘺管增加和罕見腸穿孔風險相關。ICIs單藥或聯合化療，可以提高總生存率和無進展生存率，為轉移性癌症治療帶來新的希望。ICIs自從獲得FDA批准，已被用於治療約19種不同的癌症。轉移性癌症患者（包括肺癌、宮頸癌、結腸癌、乳腺癌、食管癌、惡性黑色素瘤、經典霍奇金淋巴瘤和其他癌症）治療方案加入ICIs後，生存率有所提高。
PD-1，又稱CD279，於1992年首次被發現。CD 279在活化細胞中表達，包括CD4 T、CD8 T、B細胞、NK T細胞和CD4 CD8陰性T細胞。它是一種T細胞共抑制受體，在凋亡細胞、腫瘤細胞和病毒感染下其表達增加。其與PD-L1（PD-1受體的配體）結合激活PD-1/PD-L1通路，導致T細胞活性的抑制。其主要作用是通過增加活化T細胞凋亡來防止過度炎症反應和自身免疫。這種機制也幫助癌症細胞逃離我們的免疫系統，導致抗腫瘤反應降低和惡性腫瘤進展。PD-1和PD-L1在HPV相關宮頸癌細胞中表達上調。抗PD-1抗體，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗和塞米普利單抗，可阻斷PD-1/PD-L1通路，從而提高抗腫瘤細胞免疫應答。帕博利珠單抗是獲得FDA批准的針對PD-1受體的人源化IgG4抗體。2014年，FDA首次批准該藥物用於治療黑色素瘤和非小細胞肺癌。
IV期宮頸癌的治療通常為非手術放化療，因為根治性手術聯合放化療與顯著不良反應有關。多年來，以順鉑為基礎的化療加血管生成抑制劑貝伐珠單抗是IV期宮頸癌的治療方案。KEYNOTE-158試驗顯示，帕博利珠單抗在既往接受過治療的晚期PD-L1陽性宮頸癌患者中表現出色。基於KEYNOTE-158試驗結果，2018年，FDA加速批准帕博利珠單抗單藥用於化療期間或之後疾病進展的轉移性宮頸癌患者。是首個獲批用於治療晚期婦科腫瘤的免疫治療藥物。EMPOWER-Cervical 1試驗比較了抗PD-1塞米普利單抗與研究者選擇（IC）化療單藥在一線鉑基治療後進展患者中的療效。這項具有里程碑意義的試驗顯示，與化療單藥相比，接受免疫治療的患者總體生存狀況有所改善，無論患者PD-1狀態如何。
基於KEYNOTE-826試驗，2021年10月13日，FDA批准帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗用於PD-L1陽性轉移性癌症患者一線治療。基於KEYNOTE-826試驗確證數據，目前FDA已常規批准帕博利珠單抗單藥用於化療期間或之後疾病進展的PD-L1陽性轉移性宮頸癌患者。帕博利珠單抗治療宮頸癌的劑量為200 mg 30 min輸注，每3周一次或400 mg 30 min輸注，每6周一次，直至疾病進展，出現不可耐受的毒性，或達到24個月。PD-L1陽性宮頸癌腫瘤細胞PD-L1表達大於或等於1%。帕博利珠單抗主要與基於順鉑的化療聯合使用，單藥治療應答率仍然較低。通過體外免疫組化測定腫瘤細胞PD-L1生物標誌物表達水平，可以評估對ICIs的反應。該檢測顯示樣本中PD-L1陽性腫瘤細胞與活細胞的百分比。ICIs改善PD-L1陽性患者的無進展生存率和總生存率。研究表明，ICIs也可以為PD-L1陰性患者帶來獲益，應答率在11%至20%之間。生物標誌物檢測也識別其他PD-L1陽性細胞，包括淋巴細胞和巨噬細胞，發現在多種癌種中，淋巴細胞浸潤增加與生存改善相關。對帕博利珠單抗有反應的黑色素瘤患者治療前樣本CD-8+ T細胞增加。
在已開發國家，宮頸癌曾是最常見的婦科腫瘤，在過去幾十年中，由於有效的篩查和HPV疫苗接種，發病率有所下降。宮頸癌仍是發展中國家死亡的重要原因。如果早期發現，5年總生存率為75%至85%。然而，復發性、持續性或轉移性宮頸癌患者的總體5年生存率很低。本文宮頸癌患者發生肺轉移，不能耐受以順鉑為基礎的化療和貝伐珠單抗，於是接受了帕博利珠單抗單藥治療。該患者PD-L1表達100%，陽性，在2年多的時間裡對免疫治療反應非常好。最近一次PET掃描顯示肺結節和宮頸FDG攝取正常。本病例報道具有局限性。這是一例年輕患者，可以耐受免疫治療，未出現任何毒性。該患者不能耐受標準化療，沒有其他選擇，所以我們嘗試了替代免疫治療。總之，治療轉移性癌症對於醫生和患者都是非常具有挑戰性的。這種治療使患者身心俱疲。大多數患者不僅擔心轉移癌治療的副作用，還擔心之後的生活質量。免疫療法的出現使患者有更好的治療選擇。本文患者獲益於ICI單藥治療，表明ICI單藥或可用於不能耐受鉑基化療聯合貝伐珠單抗治療的患者。需要進一步研究免疫單藥在轉移性宮頸癌患者中的療效。
參考文獻：
Anipindi M, Smith RJ, Gilani M. Case Report: Immune Checkpoint Inhibitors as a Single Agent in the Treatment of Metastatic Cervical Cancer. Front Oncol. 2022 Apr 6;12:856944. doi: 10.3389/fonc.2022.856944. PMID: 35463318; PMCID: PMC9019553.