喜訊！施福東教授團隊在線發表丁苯酞重磅研究結果

目前臨床治療缺血性腦卒中包括tPA靜脈溶栓及機械取栓^[1-2]。

tPA靜脈溶栓是唯一通過了FDA的急性缺血性卒中的治療手段，但是其狹窄的治療時間窗及嚴格的篩選標準限制了其臨床應用。

以機械取栓為代表的血管內治療在藉助影像學篩選患者的基礎上，時間窗延長到6-24小時，但其僅針對大血管病變的患者並依賴於特定的技術。

這些限制因素導致不到15%的腦卒中患者受益^[3-5]，因此亟待開發其他有效的治療方法。

專家簡介

施福東教授

• 瑞典Karolinska學院神經病學博士

• 天津醫科大學總醫院教授、主任醫師

• 泛亞多發性硬化治療和研究委員會（PACTRIMS）委員

• 中華醫學會神經病學分會委員會常務委員

• 天津市醫學會神經病學分會主任委員

• 天津市卒中學會理事長

研究簡介

腦缺血快速引發血管內免疫相關細胞和分子反應，腦缺血發生數小時，增加的氧化應激激活內皮細胞向促栓和促炎方面進展。研究表明在缺血病灶附近內皮細胞有多種蛋白表達上調，如蛋白酶激活受體1（PAR1）、血管粘附分子1（VCAM1）和組織因子（TF）等^[6-8]。活化的內皮細胞有利於腦部血管免疫細胞的粘附、聚集及浸潤。血管內皮，免疫細胞及血小板相互作用加重血栓和腦部血管功能損傷，進一步加重神經功能損傷，梗死體積擴大。

dl-3-正丁基酞（NBP）是基於從芹菜籽中提取的 l-3-n-butylphthalide 而人工合成的化合物。NBP製劑在臨床上已批准用於治療中等及小病灶的腦缺血卒中病人^[9]。基於動物實驗研究表明，NBP具有抗血小板、抗凋亡及促進神經再生等功能^[10-13]。近期研究發現NBP可保護BBB完整性及改善卒中後腦血流^[10,14]，關於多靶點的機制研究正在探索中。

近日，《Aging and Disease》期刊（IF：5.058分）在線發表了一篇來自天津醫科大學總醫院施福東教授團隊的研究成果^[15]，該研究通過誘導短暫性大腦中動脈栓塞再灌注模型及光化學引發血栓造成的永久性腦缺血卒中小鼠模型，觀察NBP對缺血性腦損傷的作用，研究結果首次提出抑制神經血管炎症是NBP緩解缺血性腦損傷的重要作用機制^[1]。

該研究結果顯示，在兩種不同實驗性腦卒中小鼠模型中，NBP可減輕缺血性腦損傷並改善神經功能。研究證明NBP對腦部血管內皮細胞活化和血管炎症的激活有抑制作用，從而減少微血栓形成、髓系細胞（Gr1⁺）遷移，較好的維持血腦屏障的完整性和微血管通暢性，促進腦血流恢復。刪除實驗進一步證明神經炎症在NBP的卒中保護機制中發揮著重要的作用。該項研究進一步驗證了中山大學附屬第一醫院黃如訓和曾進勝^[16]、Hari Shanker Sharma^[17]等國內外多位教授在NBP作用內皮細胞及血腦屏障保護方面的研究觀點。總之，研究聚焦於NBP在神經血管炎症方面的作用機制，為NBP緩解缺血性腦損傷的機制研究提供新的證據。進一步為NBP的臨床應用，尤其是治療腦卒中提供了有力的證據支持。

圖1 在腦缺血再灌注小鼠卒中模型中NBP減輕神經功能損傷和腦梗體積。

（A）評估NBP在60分鐘缺血再灌注腦梗模型中對神經功能缺損及腦梗體積的影響的實驗流程圖示。灌注後立即給予NBP或對照溶劑，連續給予三天。第1天和第3天，進行mNSS評分和轉角實驗評估神經功能缺損。7T核磁和TTC染色評估梗死體積。（B）第1天和第3天兩組mNSS評分和轉角統計結果。（C）第1天和第3天兩組梗死面積的核磁圖像及統計結果。

圖2 NBP減輕小鼠腦缺血再灌注後腦部炎症，減少微血栓的形成及增加卒中後腦血流。

（A）比較NBP處理組和對照組炎性相關的細胞因子表達水平。（B-C）HE染色比較兩組血管中微栓的阻塞指數。（D-E）雷射散斑都卜勒比較假手術組、模型組分別予NBP及對照溶劑後腦血流變化。

圖3 體內和體外實驗顯示NBP可調節缺血後腦血管內皮細胞活性。

（A-C）NBP處理組和對照組中內皮細胞的PAR-1、ICAM-1、MMP-9在缺血再灌注小鼠模型中的表達變化。（D-F）體外實驗研究NBP對內皮細胞系（bEnd3）在低氧葡萄糖剝奪體外模型中PAR-1、ZO-1、iNOS的表達調控。

圖4 Gr1+髓樣細胞參與NBP對缺血性卒中的保護作用。

（A）實驗流程圖。（B-C）mNSS評分和轉角實驗評估四組小鼠的神經功能。（D-E）TTC染色比較四組小鼠的梗死面積。

專家簡介

施福東教授，瑞典Karolinska學院神經病學博士，主任醫師，擅長神經免疫和炎性疾病，包括多發性硬化，視神經脊髓炎，重症肌無力等疾病的診斷和治療。

施福東教授分別在哈爾濱醫科大學，北京協和醫院，瑞典Karolinska學院，美國Scripps研究院，美國St. Joseph醫院Barrow神經病學研究所先後完成臨床和科研訓練。2010年回國後，先後入選「長江學者」特聘教授、國家「千人計劃」，國家重大科學研究計劃項目(973)首席科學家。學術兼職包括泛亞多發性硬化治療和研究委員會（PACTRIMS）委員，中華醫學會神經病學分會委員會常務委員，天津市醫學會神經病學分會主任委員，以及天津市卒中學會理事長。獲得首屆「中國卒中創新研究獎」、第三屆「中國卒中獎」、「中國傑出神經內科醫師」稱號。

獲得美國發明專利1項。擔任Science子刊Science Translational Medicine (STM) 編委。施福東教授及其團隊長期致力於神經免疫疾病機制與治療的研究。近年發現了腦內炎症和免疫反應的特異性；對腦血管病的免疫機制和免疫干預進行了開創性的探索。在Nat Immunol, PNAS, Nat Rev Immunol, J Exp Med, Ann Neurol Neurology, JAMA Neurology, Circulation, Nat Rev Neurol, Nat Neurosci, Immunity等雜誌上發表文章190篇，參編專著11部。

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