本研究顯示，SPOP突變定義了一個獨特的前列腺癌亞群，該亞群在非裔美國人中較常見，且易與Wnt通路激活突變共存，與TMPRSS2‐ERG融合互斥。與基因組未選擇的患者相比，SPOP突變前列腺癌患者一線ADT（雄激素剝奪療法）治療的去勢抵抗性時間似乎比預期更長。而同時發生TP53突變、HRD通路突變和PI3K通路突變的患者可能預後較差。有必要進一步研究SPOP變異對化療、PARP抑制劑和免疫治療結果的影響。
研究背景
編碼斑點型痘病毒和鋅指蛋白(SPOP)的基因失活點突變是前列腺癌中最常見的突變之一，在局部和轉移性前列腺癌中發生的頻率為6%-15%。這些變異主要發生在底物結合的MATH區域，可能是前列腺腫瘤發生的早期事件，與轉移性癌症相比，在局部前列腺癌中的發生頻率較高。SPOP失活導致雄激素受體(AR)蛋白水平過表達，促進AR驅動的細胞增殖。總之，這些發現提示SPOP變異是前列腺癌的一種新亞型。
SPOP蛋白是E3泛素連接酶接頭，與類固醇受體共激活因子3(SRC‐3)相互作用。SRC‐3在依賴AR的轉錄活性中起關鍵作用，並在前列腺癌中促進細胞增殖。SPOP突變(mtSPOP)無法參與SRC‐3促進蛋白酶體介導的SRC‐3降解，這表明野生型SPOP(wtSPOP)是抑癌基因。研究表明，與wtSPOP患者相比，mtSPOP患者可能對雄激素剝奪療法(ADT)和阿比特龍有更好的反應。也有研究表明，SPOP蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復，提示mtSPOP前列腺癌具有基因組不穩定性的特點，可能對PARP抑制劑和其他合成致死治療方法敏感。
本研究旨在探索SPOP突變患者同時發生的基因變異，以及激素敏感性前列腺癌(HSPC)和去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)系統治療的臨床結果。
研究方法
研究者進行了一項回顧性研究，確定了72例（72/586，12.3%）通過基因組檢測攜帶體系SPOP突變的前列腺癌患者，包括原發腫瘤(n=57)，轉移性病變(n=13)和液體活檢(n=2)。本研究中，Wnt通路突變定義為APC或CTNNB1突變，同源重組修復缺陷(HRD)為ATM、BRCA1/2或CHEK2突變，PI3K通路突變為AKT1、PIK3CA或PTEN的變異。
研究結果
表1總結了患者的基線特徵。F133是最常見的SPOP突變類型，共有39例(54.2%)攜帶該突變，其中F133L是最常見的變異(20例)。有4例患者攜帶2個SPOP基因共突變。圖1描述了SPOP基因的突變分布，絕大多數突變位於MATH域，其中有一個突變(M254T)位於BTB域。
表1
圖1
同時發生的致病突變最常見的是APC(16/72，22.2%)、PTEN(13/72，18.1%)和TP53(11/72，15.3%)。值得注意的是，部分患者每個基因都有一個以上的致病突變。此外，26名患者(36.1%)只有SPOP突變，沒有其他致癌驅動基因突變。在72名患者中只有1名（1.4%）同時攜帶TMPRSS2-ERG融合，這表明SPOP突變和TMPRSS2-ERG融合可能相互排斥。圖2顯示了該隊列中SPOP變異前列腺癌患者中最常見的臨床相關致病共變異（AKT1、APC、AR、ATM、BRCA1/2、CHEK2、CTNNB1、MYC、PIK3CA、PTEN、RB1、TMPRSS2‐ERG和TP53）。
圖2
研究者分析了來自cBioPortal合併研究的數據，以確定本研究中顯示的SPOP突變患者的臨床相關突變頻率是否與未選擇的局限性和轉移性前列腺癌患者的不同。表2總結了比較結果。SPOP突變在cBioPortal的局部前列腺癌中發生率為12.7%，在轉移性前列腺癌中發生率為16.8%。與cBioPortal的局部前列腺癌患者相比，本研究隊列的mtSPOP患者APC突變頻率較高(22.2% vs. 10.5%；p=0.003)。相反，與公開數據相比(局部：33.2%，轉移：39.6%，均p<0.001)，本研究隊列中很少觀察到TMPRSS2‐ERG融合(1.4%)，提示SPOP突變和TMPRSS2‐ERG融合相互排斥。事實上，在cBioportal合併隊列中，SPOP和TMPRSS2‐ERG融合也很少見，在原發性和轉移性樣本中分別為2.7%和6.5%，與本研究隊列相比無顯著統計學意義。
表2
本研究隊列的SPOP變異患者也有較低頻率的TP53、PTEN和RB1變異。當考慮生物途徑時，與轉移標本相比，SPOP突變患者的HRD通路和PIK3通路突變頻率明顯較低，與未選擇的原發性前列腺癌相比，Wnt通路變異更多。總的來說，本研究隊列mtSPOP患者的其他關鍵基因變異(AKT1，AR，BRCA2，CHEK2，CTNNB1，MYC，PTEN和TP53)更類似於局部前列腺癌標本而不是轉移性前列腺癌標本。
72名患者中有58名(80.6%)因復發或轉移性疾病接受了ADT治療。其中約一半的患者同時接受抗雄激素或紫杉烷治療(見表1)，中位去勢抵抗性時間為42.0個月(95%CI，25.7-60.8個月)，這比未選擇的患者預期的更長。TP53致病共突變導致了較短時間的去勢抵抗性(調整後HR 4.53；p=0.002)。突變基因也按受影響的分子途徑進行分組並隨後分析。本研究中HRD通路和PI3K激活突變的存在也導致了較短時間的去勢抵抗性(調整後HR 3.19，p=0.03；HR 2.69，p=0.04)，詳見表3。TP53突變以及合併突變(即Wnt通路、HRD通路和PI3K通路)患者的Kaplan-Meier生存曲線如圖3所示。
表3
圖3
在進展為CRPC的31例(43.1%)患者中，CRPC情況下有21例(67.7%)使用阿比特龍，16例(51.6%)使用恩雜魯胺，9例先後接受這兩種藥物治療。大部分恩雜魯胺經治患者之前曾首先接受阿比特龍治療。阿比特龍治療的中位數PSA（前列腺特異性抗原）-PFS為8.9個月(95%CI, 6.7-NR)，恩雜魯胺的為7.3個月(95%CI，3.2-NR)。在一項對接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的mtSPOP患者的匯總分析中，同時存在的Wnt通路、HRD通路和PI3K通路突變不影響PSA‐PFS，如表4所示。31例CRPC患者中有6例(19.4%)接受多西他賽治療，6例(19.4%)接受卡巴他賽治療。因樣本量不足，未進行化療生存分析。
表4
在這個SPOP突變隊列中，7例患者(9.7%)接受了PARP抑制劑（奧拉帕利或盧卡帕利）：3例為HSPC（其中2例同時接受恩雜魯胺治療），4例為CRPC。接受PARP抑制劑單藥治療的患者中，沒有患者同時發生BRCA1/2突變，也沒有患者對PARP抑制劑治療表現出影像學或PSA反應。
討論
最近的證據表明，從SPOP突變到CHD1缺失的進展定義了一種獨特的前列腺癌分子亞型，有別於ERG過表達的腫瘤。ERG過表達的腫瘤經常攜帶PTEN缺失。mtSPOP和ERG融合都被認為與合成致死相關，它們對AR下游的影響似乎是截然不同的。此前的體外研究表明，SPOP突變(尤其是Y87、W131和F133)會破壞底物結合，而且F133V突變的細胞表現出侵襲性增強。最近的研究表明，在正常前列腺細胞中誘導SPOP突變足以促進致癌染色質重塑，增加DNA可及性和AR結合。這些發現為SPOP突變的臨床意義提供了一個機制基礎，可能對AR介導的信號傳導有更大的依賴性，對激素治療的反應性增強。
本隊列納入的患者主要為非裔美國人或黑人，在之前的研究中，他們的SPOP突變頻率與白人患者相同或更高，而且ERG融合頻率較低。本隊列的mtSPOP患者似乎與未選擇的局部前列腺癌標本具有相似的突變譜，除了具有高代表性的APC突變和低代表性的TP53/PTEN/RB1變異和TMPRSS2‐ERG融合。在未選擇的局部前列腺癌標本中的發現與之前的研究和研究者對早期前列腺癌分子進展的理解是一致的。CHD1缺失狀態無法評估，因為該基因未包含在panel中。APC是最常見的共突變基因，導致Wnt通路激活。β‐catenin是Wnt通路的效應分子，此前已被證明在前列腺癌中充當AR的輔助激活因子。這種激活機制進一步反映了前列腺癌對mtSPOP誘導的AR信號傳導的依賴，這也解釋了為什麼在一線ADT治療中，APC突變或Wnt激活突變的存在似乎並不意味著預後較差。先前的研究表明，在CRPC情況下，Wnt激活突變與一線阿比特龍和恩雜魯胺耐藥性相關，但該mtSPOP患者隊列中，CRPC中Wnt激活突變的共存並不影響患者對這些藥物的PSA‐PFS（可能是因為患者數量少）。
HRD基因缺陷的患者可受益於PARP抑制，在本隊列中接受PARP抑制劑的SPOP突變患者中，沒有出現客觀反應，當然患者沒有同時攜帶HRD突變。然而，研究發現，HRD通路突變的存在可以縮短一線ADT治療的去勢抵抗性時間。事實上，先前的研究表明，根據診斷為局部前列腺癌後的無轉移生存期，帶有胚系BRCA1/2突變患者的預後更差。攜帶HRD共突變的mtSPOP CRPC患者對阿比特龍或恩雜魯胺的反應沒有顯著差異，這一發現此前已在未選擇的HRD突變患者中描述過。
腫瘤抑制因子PTEN變異和負調節因子PI3K通路變異隨著疾病進展而積累，並在去勢抵抗性的發展中發揮重要作用。TP53在前列腺癌中經常發生突變，在局部前列腺癌中與較短的進展時間相關。雖然PTEN缺失/失活本身沒有顯著的預後意義，但在本隊列中，PI3K通路變異以及TP53突變導致一線ADT治療的預後更差，而在CRPC中阿比特龍或恩雜魯胺治療的預後不差。這些數據表明，SPOP突變患者在沒有其他致癌驅動基因共突變的情況下預後更好。
據研究者所知，這是最大的來自單一機構且具有致病共突變和臨床預後的綜合特徵的SPOP突變患者隊列。總體而言，該研究結果顯示mtSPOP患者對一線ADT有持久的治療反應，隊列包括轉移性和非轉移性激素敏感疾病的異質性患者，以及接受同時化療(即多西他賽)和/或靶向雄激素治療(即阿比特龍、恩雜魯胺)的患者。初步研究表明，儘管許多接受恩雜魯胺治療的患者之前接受了阿比特龍治療，但在CRPC中mtSPOP患者對阿比特龍和恩雜魯胺治療的反應時間大致相當。這些發現需要進一步的研究驗證，未來有可能將SPOP作為治療選擇的生物標誌物。
正在進行的評估mtSPOP對免疫治療反應影響的研究也值得注意，因為已知mtSPOP可以在蛋白水平上穩定PD‐L1，提示了mtSPOP可改善PD‐1抑制劑和其他免疫治療的療效。此外，SPOP已被證明參與DNA修復雙鏈斷裂且似乎與體內BRCA2失活有相似的作用，因此可能使患者對PARP抑制劑敏感。需要進一步的研究探索SPOP突變的影響（與HRD共突變時）和對PARP抑制劑的反應。
參考文獻：
Nakazawa M, Fang M, H Marshall C, Lotan TL, Isaacsson Velho P, Antonarakis ES. Clinical and genomic features of SPOP-mutant prostate cancer. Prostate. 2022 Feb;82(2):260-268. doi: 10.1002/pros.24269. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34783071; PMCID: PMC8688331.