對含鉑或不含鉑標準治療產生耐藥性的轉移性卵巢癌患者需要尋找其他治療選擇。識別基因變異，選擇精準治療方案非常重要。一例術後診斷為混合性卵巢癌的患者，進行卡鉑和紫杉烷輔助治療，但疾病復發。評估為鉑敏感上皮性卵巢癌（EOC），貝伐珠單抗聯合治療最初有效。然而，再次觀察到疾病進展，分子檢測顯示存在PIK3CA E545K突變，於是，使用選擇性PI3K抑制劑阿培利司（alpelisib）作為同情用藥。接受阿培利司治療後，患者病情改善，處於完全緩解狀態已兩年多。本病例是一個罕見病例，表明了阿培利司治療混合性卵巢癌的有效性。
研究背景
在婦科癌症中，卵巢癌（OC）是第二常見和最致命的類型。在土耳其，卵巢癌是女性第七大常見癌症。卵巢癌是一種異質性疾病，各亞組的預後不同。上皮性卵巢癌（EOC）是最常見的卵巢癌類型，高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）是最常見和最致命的EOC亞型。僅有近一半的該病患者存活時間超過5年。由於缺乏特定的篩查檢測以及症狀與其他非惡性疾病混合，該疾病診斷時處於晚期，難以治癒。CA125是卵巢癌的腫瘤標誌物，常規用於血液篩查。疾病的進展受多種因素影響。
目前，手術+輔助化療（CT）是EOC的標準治療（SOC）。選擇新療法臨床試驗，使用有助於化療、免疫或靶向治療患者選擇的預測性生物標誌物，對於實現個體化精準醫療是必要的。檢查點抑制劑免疫治療聯合或不聯合鉑類CT以及分子靶向治療很重要，復發/難治性上皮性卵巢癌（RREOC）可採用這些方案進行精準治療。為此，探索導致復發和疾病轉移的分子變異在日常實踐中很重要。全面分子檢測被納入當前研究，以更好地了解與治療卵巢癌相關的困難。獲得合適的循證治療有助於提高生存率。
PI3K-AKT-mTOR信號通路對細胞存活和增殖很重要。研究表明，在許多癌症類型中，該通路與癌症的發生髮展和治療耐藥性，以及轉移和血管生成等機制有關。PI3K亞基p110a蛋白由突變的PIK3CA基因編碼。許多癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱癌和結腸癌都與PIK3CA突變有關。在人類惡性腫瘤中檢測到PIK3CA三個熱點突變：E542K，E545K和H1047R。抑制PI3K通路是PIK3CA突變病例的首選治療方法。胰島素功能由PI3K介導。當PIK3CA編碼的酶p110被選擇性抑制時，葡萄糖代謝被破壞。當肝臟特異性PI3K突變動物胰島素敏感性降低和糖異生增加時，可以了解p110在這些過程中起重要作用。
阿培利司（Alpelisib）是一款口服小分子PI3K抑制劑，選擇性抑制p110的強度是其他亞型的約50倍，用於PIK3CA突變患者。隨機雙盲3期試驗（SOLAR-1）顯示，在攜帶PIK3CA突變的晚期實體瘤人群中，阿培利司+氟維司群治療早期表現出有希望的療效，顯著改善了無進展生存率和客觀緩解率。阿培利司獲得FDA批准用於治療PIK3CA突變、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌患者。與其他化療藥物聯合使用時，顯示出較多的獲益，特別是對於乳腺癌、肺癌、HNSCC和胰腺癌。
由於調節葡萄糖代謝的主要成分是稱為PI3K通路的細胞內信號傳導機制，而阿培利司通過抑制PI3K來阻止胰島素全身細胞內活性，因此最常見的副作用是高血糖，脫髮和斑丘疹。高血糖會降低治療效果，增加治療中斷、劑量減少和推遲的發生率。本病例描述了一例R/R EOC患者接受阿培利司治療，持續緩解約兩年。
病 例
一名44歲女性出現卵巢腫塊。2015年6月進行了經腹全子宮切除術，雙側輸卵管卵巢切除術和雙側盆腔主動脈旁淋巴結清掃術。報告為混合性卵巢癌，具有高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）、子宮內膜樣癌和透明細胞癌成分。進行4個周期每3周一次卡鉑（175 mg/m2）和紫杉烷（350 mg/m2）輔助CT（2015年8月）。
定期評估患者的總體健康狀況，包括全血細胞計數、肝功能檢查、腎功能檢查和電解質水平。監測CA 125水平，評估患者對治療的反應和療效。定期進行影像學檢查，監測腫瘤生長和可能的轉移性病灶。
2018年9月，疾病復發，全身正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET-CT）證實。血清CA 125值為81.3 U/mL。在髂區觀察到轉移性淋巴結，活檢顯示混合性卵巢癌（HGSOC、子宮內膜樣癌和透明細胞癌）。患者被評估為鉑敏感EOC，6個周期的鉑類、紫杉烷和貝伐珠單抗（10 mg/kg）聯合治療後，血清CA 125值正常。2019年11月開始貝伐珠單抗維持治療。監測期間，血清CA 125升高至56.4U/mL。全身PET-CT顯示左側髂腰肌和髂外區轉移。轉移灶活檢結果為混合性卵巢癌（HGSOC、子宮內膜樣癌和透明細胞癌）（圖1）。此時被評估為鉑難治上皮性卵巢癌（PREOC）。
圖1. 混合性卵巢癌活檢圖像
使用包括BRCA和PIK3CA基因的多基因NGS panel對石蠟塊進行檢測，顯示PIK3CA E545K突變（NM_006218.3：c.1624G > A）。2020年11月開始阿培利司（300 mg每日）治療作為同情用藥。血清CA 125水平恢復正常（22.9）（圖2），影像學顯示淋巴結消退（圖3），患者主訴得到解決。監測副作用和血糖水平的變化。在治療的前 6 周內，患者出現1級皮疹和黏膜炎。在每次化療之前使用抗組胺藥來治療觀察到的副作用。血糖水平沒有顯著改變，不需要使用藥物。已經隨訪兩年多，在阿培利司治療下完全緩解。
圖2. 治療期間患者CA 125水平的變化（U/mL）
圖3. 白色箭頭顯示病灶部位（A）骶骨和左側髂腰肌附近3cm的轉移性病灶（2018年9月）。（B）阿培利司治療後6個月完全緩解。（C）阿培利司治療後第2年完全緩解。
討 論
OC是土耳其女性第七大常見癌症，診斷時通常處於晚期，子宮內膜樣癌、漿液性癌和CCC（透明細胞癌）這些組織學亞型較常見。儘管OC研究取得進展，但仍是女性最致命的癌症。由於復發性卵巢癌缺乏有效的預防和治療方法，迫切需要了解其病理生理學，識別潛在的分子治療靶點。隨時間推移，癌症基因組經歷各種動態改變。
從外科和醫學角度來看，RREOC的管理具有挑戰性。儘管大多數患者對鉑類CT有反應，但鉑耐藥/難治疾病是臨床實踐中的一個重要問題，早期治療的時機是影響後續治療選擇的重要因素。多柔比星、吉西他濱和貝伐珠單抗用於治療順鉑和卡鉑耐藥卵巢癌。復發後治療的持續時間會增加毒性、耐藥性和成本。降低發病率的研究旨在用較小劑量的藥物獲得最佳結局。
新的治療方法包括生物技術、激素療法和幹細胞療法。免疫療法、抗體療法、疫苗、抑制劑和基因療法可聯合使用。每種類型的治療都有其優點和缺點。治療方法也因人而異。這表明癌症是一種個體疾病。因此，不可能討論單一的、決定性的癌症治療方法。無論是單藥還是聯合，都應使用正確的治療方法。在這一點上，NGS成為分子腫瘤學常規實踐檢測靶點的必須，正在開發分子靶向療法以滿足這一關鍵的治療需求。
大多數癌基因存在於複雜的基因圖譜，這些基因突變也許可靶向，或者影響患者對治療的反應。未來關於OC管理的研究還應關注抑癌基因。這些基因包括在信號通路中起作用的基因。此外，在未來幾年，全基因組測序分析將進入實踐，評估影響癌症行為和治療方案的遺傳改變。OC的規範性和未來研究應包括靶向療法（細胞凋亡、信號通路等）、調節DNA修復、沉默基因表達以及藥物和小分子聯合治療，以提高治療效果，同時最大限度地減少耐藥性。PI3K通路激活在腫瘤的發生生長以及對癌症治療的耐藥性中起作用。PIK3CA突變在卵巢CCC的病因學中很重要，與預後不良有關。根據許多研究，子宮內膜癌（EC）比其他癌症具有更多的磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）通路基因變異。PIK3CA是繼PTEN之後顯著突變的關鍵基因。關於EC的治療，PI3K/mTOR抑制劑單藥或聯合治療是許多註冊臨床試驗的主題。
PIK3CA基因編碼異二聚體脂質激酶，其控制轉移、凋亡和細胞分裂。PI3K是關鍵的脂質激酶，是細胞代謝和存活的主要調節因子，因此針對PI3K信號通路的治療很重要。兩種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT和mTOR是該通路的介質。PI3K/AKT/mTOR通路由這三部分形成，因此研發小分子抑制劑是理想的，目前幾種藥物正在臨床試驗中。考慮其對正常細胞的潛在毒性也很重要。
p110是PI3K抑制劑的靶點。由於p110和mTOR的催化結構域具有結構相似性，PI3K和mTOR雙重抑制劑也可以使用。化療耐藥性可由PI3K/AKT/ mTOR通路失調引起。由於上述原因，開發針對這一通路的新療法很重要。
一些1期研究探索了各種阿培利司劑量方案用於癌症患者。現有臨床試驗和病例報道主要討論了阿培利司對乳腺癌的藥理作用。使用其他研究的數據，將得出更準確的結論。如表1所示，研究表明，阿培利司與內分泌治療聯合使用時，可成功治療乳腺癌和卵巢癌。本文描述了一例PIK3CA突變的RREOC患者，阿培利司治療取得約2年的長期緩解。阿培利司是一種新型療法，隨著治療轉移性卵巢癌的藥物不斷發展，從業者必須意識到患者可能出現新的不良反應，有時，必須立即停止使用該藥物。在本病例中，阿培利司耐受性良好，觀察到1級毒性。阿培利司最常見的副作用是皮疹、高血糖和黏膜炎，發生在前6周內，使用抗組胺藥，這些副作用可控。另一例病例報道也報告了類似的顯著反應，為阿培利司治療PIK3CA突變EC患者的有效性提供了確鑿的臨床證據。另一項使用阿培利司的研究顯示，攜帶PIK3CA突變的復發/晚期宮頸癌患者的客觀緩解率為33%。
表1. 阿培利司治療卵巢癌的試驗和本病例
在幾種癌症中觀察到PIK3CA基因突變，這些突變可作為治療靶點。為了更好地了解潛在的機制，仍需要更多的研究。本病例是首個提供阿培利司治療混合性卵巢癌的真實數據的病例，患者經阿培利司治療獲得長期緩解，是獨一無二的。
總之，阿培利司是一個例子，表明了在精準醫學中，如何基於基因圖譜為特定患者群體定製靶向治療。需要更大規模的研究來發現具有特定突變的患者，改善臨床結局。
參考文獻：
Bayram E, Khatib G, Guney B, Kilicbagir E, Gulec HR, Boga I, Paydas S. A Rare Pathological Phenotype of Endometrioid Serous and Clear-Cell Ovarian Cancer with PIK3CA Mutations in Relation to The Excellent Response of Alpelisib. Genes (Basel). 2023 Aug 16;14(8):1632. doi: 10.3390/genes14081632. PMID: 37628682; PMCID: PMC10454507.