作者｜王慧明
編輯｜廖穎瑤
封面｜站酷海洛
上月，梯瓦公司的偏頭痛預防藥——瑞瑪奈珠單抗（Fremanezumab）獲廣東省藥品監督管理局授權，搭乘「港澳藥械通」政策東風落地粵港澳大灣區。
2020年，《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》(簡稱「港澳藥械通」政策)正式出台。根據政策規定，大灣區內符合條件的醫療機構，可以按規定使用已在港澳上市的藥品和醫療器械。/ 廣東省人民政府官網截圖
39深呼吸發現自去年7月起，輝瑞（瑞美吉泮）、諾華（依瑞奈尤單抗）、禮來（加卡奈珠單抗）、靈北（艾普奈珠單抗）的同類靶向CGRP抑制劑（偏頭痛靶向藥物）均在大灣區或海南博鰲樂城完成了中國首例給藥，其中一些正在加快申請國內獲批上市。
中國是全球偏頭痛患病人數最多的國家。據不完全統計，全球大約有13億偏頭痛患者，中國占到了1/10。
基於龐大的患病人數，IQVIA Forecast Link 數據預測，全球偏頭痛市場2026年有望超過132億美元。所以毫無意外，在巨大的市場份額面前，這些鼎鼎大名跨國藥企開始在中國偏頭痛藥物市場開展「高地」爭奪戰。
挪威科技大學和英國帝國理工學院聯合研究顯示，超半數人曾遭受頭痛之苦，其中14%是偏頭痛。/ The Journal of Headache and Pain
王女士是CGRP抑制劑的第一批使用者，她說偏頭痛一直困擾她，以前頭痛發作時，靠吃對乙醯氨基酚、布洛芬等止痛藥，從開始一片止痛藥管一天，到後來兩片、三片，甚至五片才能維持，每日大劑量下引發了消化道潰瘍，選擇最新一代CGRP 靶向藥物看重的就是它的療效更好、副作用溫和輕微的優勢。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科主任醫師李焰生在接受媒體採訪時表示，相比於新藥可能帶來的「絕對療效」提升，我國對於偏頭痛領域的醫療服務供給簡直是一個「災難」，主要是國內對偏頭痛的診斷和認識過於保守，在新藥不斷湧現的局面下，推動我國偏頭痛診治體系的建設更加重要。
一項調查顯示疫情期間偏頭痛患者發作頻率增加。/ Curr Neurovasc Res
01
現實：
偏頭痛預防及治療手段相當有限
痛來得毫無預兆，生理期前頭痛加劇，就像一把叉子徑直插入腦髓，用力旋轉；溫度一低或受涼，頭痛得站都站不起來，不能思考、不能學習、不能工作……偏頭痛，這種常見的神經系統疾病，讓患者就像戴上了緊箍咒一樣無處可逃。
根據2022版《中國偏頭痛診治指南》的描述，偏頭痛的臨床特徵是反覆發作性的、多為單側的中重度搏動性疼痛，常伴有噁心、嘔吐、畏光和畏聲。
更嚴重的是，偏頭痛給患者帶來了極大的疾病負擔，在生活和工作最有創造力的15-49歲，偏頭痛是這個年齡段女性致殘的主要原因，在男性中排在了第二位。
偏頭痛特別「偏愛」女性，女性患者是男性的2-3倍。/ 站酷海洛
可惜的是，目前偏頭痛的發病機制不明，意味著無法徹底根治。臨床治療以急性期止痛和緩解期預防為主，急性期治療包括使用非甾體抗炎藥和曲普坦類藥物，但是兩者都存在療效和安全性不足的問題。
李焰生指出，長期、大量使用止痛藥不僅會導致嚴重胃腸道反應，還會損害腎功能。連續服用止痛藥3個月、每月服用超過10天，就可能引起藥物過量性頭痛。曲坦類藥物是治療中重度急性偏頭痛發作的一線藥物，僅約30%的臨床試驗患者服用曲坦類藥物後兩小時無疼痛，這樣的藥物效果已經難以滿足患者的需求。
《新英格蘭醫學雜誌》總結偏頭痛管理治療流程。/ The New England Journal of Medicine
而用於偏頭痛的預防藥物，包括抗抑鬱、抗焦慮、抗癲癇、離子通道阻滯劑類藥物，不僅治療效果有限而且不良反應明顯。
因此，在臨床上權衡利弊後，醫生往往面臨無藥可用的局面。
02
CGRP抑制劑的出現
讓偏頭痛藥物市場成藍海
未被滿足的醫療需求催生了巨大的市場，經過長達30年的研發，CGRP（降鈣素基因相關肽）在偏頭痛病理生理學中的作用被發現。研究顯示，在偏頭痛發作時，腦脊液、唾液以及血漿中的CGRP水平升高，且在此期間刺激三叉神經通路CGRP釋放增加，意味著阻斷CGRP或其受體可控制急性偏頭痛或預防偏頭痛發作。
偏頭痛發作的主要症狀是一側或兩側頭痛，大部分患者為脹痛，有的表現為搏動樣痛，患者自述「像海浪一樣一陣陣衝擊大腦」。/ 站酷海洛
安進和諾華共同研發的依瑞奈尤單抗（Erenumab）抓住了先機，2018年5月，首個靶向CGRP藥物獲得美國FDA批准。臨床數據顯示，對平均每月偏頭痛發作8.3次，且已接受過2-4種預防性藥物均治療失敗的患者，用Erenumab進行預防性用藥，相比安慰劑組頭痛發作次數減少了3.2至3.7天。
藍海就此正式打開，百億美金市場引來一批巨頭跨國藥企布局偏頭痛賽道。據39深呼吸統計，當前全球共有已有8款靶向CGRP的偏頭痛治療藥物獲批上市，其中有兩款藥物同時獲批預防與急性治療兩種適應症，而在已上市的藥物中，有5款在中國開啟了臨床試驗，目前已有多個針對偏頭痛適應症藥物進入臨床III期。
已經上市的8款靶向CGRP的偏頭痛治療藥物。
不同藥物各有優缺，適應症也有微小差異。瑞美吉泮是目前唯一能口服、同時用於急性期治療和預防的CGRP偏頭痛產品。瑪奈珠單抗它是目前唯一一種擁有每季度一次（675mg）和每月一次（225mg）靈活的皮下注射給藥選擇的CGRP單抗類藥物。2023年輝瑞/Biohaven 還推出新的劑型鼻噴霧劑，為偏頭痛患者提供多樣治療選擇。
行業人士表示，受CGRP靶向藥物的刺激，偏頭痛藥物市場預計將在未來10年內實現大幅增長，預測2026年規模可能會超過132億美元；而到2027年，CGRP靶向藥物銷售額有望超過65億美元。尤其是那些因為「老藥」治療而無效或失敗的患者，後續使用CGRP類藥物仍有明顯療效，這相當於給藥企們增添了一張「王牌」。
03
一年藥費5萬以上，
國內偏頭痛患者能等來集采嗎？
對於偏頭痛患者而言，還不得不面對一個問題，CGRP或其受體的單克隆抗體價格並不便宜，瑞美吉泮八粒裝海外市場價約為941美金，單粒服用，需每隔一日服用一次；加卡奈珠單抗的發售價是單次注射627美金，和其他單抗類CGRP一樣，用於預防性治療，每月注射一針。
對很多人來說，頭痛如同暗藏在腦中的"炸彈"，動不動就令人痛不欲生。/ 站酷海洛
我國偏頭痛藥物市場的發展規模也從側面印證了這一點。與國外百億市場不同，我國2021年抗偏頭痛藥在樣本醫院的銷售額為1.79億元，全國公立醫院購藥金額約5.98億元。也因此在跨國藥企競爭如火如荼之際，本土藥企卻呈現一片安靜。截至目前，本土企業僅有君實生物JS010和博安生物TS1903處於臨床前開發階段，而博安生物自2019年公司被綠葉製藥收購至今，這一管線再無下文。
不少專家表示，價格並不是當前主要問題，目前高昂的費用是因為CGRP抑制劑均未在我國獲批。當越來越多的同類產品獲批，價格勢必下降，最好的方式就是進入醫保，一旦進入醫保價格就基本不止腰斬，至少砍掉60%以上。行業人士分析，中國龐大的偏頭痛人群也給了藥企充分「以量換價」的空間。
偏頭痛的診斷非常依賴於患者對症狀的描述，因此如果經常出現偏頭痛發作的症狀和體徵，應記錄發作及處理的情況，並在就醫時向醫生描述。/ 站酷海洛
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師、碩士生導師康文岩表示，但不管怎麼樣，沒有診斷藥物就沒有施展的空間。目前中國偏頭痛病人就診率大概在52.9%左右，醫師正確診斷率僅有13.8%，當務之急還是要喚起患者和醫生對偏頭痛診治的重視。
要扭轉局面，新藥的陸續上市希望是一個契機。
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