因此，WHO-CNS5分類闡明了兩種亞型的二分法，提示要證實GBM，需要IDH野生型狀態，所有IDH突變的星形細胞腫瘤排除在GBM分類之外。還值得注意的是，具有IDH野生型狀態和這些分子參數[如TERT啟動子突變、EGFR基因擴增或7號染色體獲得伴10號染色體缺失（+7/−10）]的星形細胞瘤歸類為GBM，即使沒有提示GBM的組織學特徵。

本研究的首要目的是表明WHO新分類和GBM新定義的重要性。兩個病例看似相似，但結果差異很大，證明了IDH突變型和野生型GBM的二分法，強調了確定IDH狀態作為診斷重要步驟的重要性。

病 例

本研究呈現了兩個病例，強調了這些新分類標準的臨床意義。第一個臨床病例支持組織學檢查顯示為星形細胞瘤的患者明確IDH突變狀態。第二個臨床病例根據之前的分類系統，組織學高估為膠質母細胞瘤，突出了WHO-CNS5的影響。

2級瀰漫性星形細胞瘤升級為膠質母細胞瘤

第一位患者是一名53歲女性，沒有明顯合併症，2021年9月，因意識喪失伴括約肌失禁和失憶症到神經內科就診。之後，患者描述發作後右臂麻痹和混合性（主要是表達性）失語症，發作後30分鐘緩解。發作前幾個月出現語言障礙（患者解釋為與壓力相關）和失眠。神經系統檢查未發現局灶性疾病或異常跡象。頭顱MRI顯示浸潤性病灶占據左顳葉，伴左側島葉和丘腦延伸，T2/FLAIR高信號，T1低信號，提示瀰漫性膠質瘤。還有一個囊性外觀的病灶，T2/FLAIR呈不均勻高信號，考慮為良性，代表血管周圍間隙（圖1A1，A2）。患者被轉至神經外科進行活檢，推薦使用地塞米松8mg每日2次和左乙拉西坦500mg每日2次進行對症治療。在神經導航的輔助下，行左側顳葉腫瘤經皮活檢，並送多份組織樣本進行病理檢查。顯微鏡檢查顯示浸潤性星形膠質細胞增生，細胞核異型率低，高密度區罕見有絲分裂，與薄壁血管和輕度血管周圍慢性炎症浸潤有關。ATRX、CD34、GFAP、Ki67 = 20%和vimentin免疫組化呈陽性，p53呈陰性，提示瀰漫性星形細胞瘤（WHO 2級）。在缺乏IDH1/2檢測的情況下（當時我國不可及），樣本被送到巴黎（Pitié-Salpêtrière醫院）神經病理科進行NGS檢測，患者被轉診至我院治療。基於丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新鹼（PCV）的新輔助化療實施了一個周期（2021年10月27日至2021年12月8日）。NGS檢測顯示IDH1陰性和EGFR vIII突變陽性，修改了最初基於組織病理學和免疫組化的結果，從瀰漫性星形細胞瘤（2級）改為早期膠質母細胞瘤（4級），重新診斷時的頭顱MRI如圖1B1-B3所示。於是，開始放療（RT）同步每日替莫唑胺（TMZ）（2022年2月），然後連續六個周期的TMZ q5d/4w輔助化療。每三個月進行一次頭顱MRI檢查（圖1C1-C3，D1-D3）。輔助化療完成後，MRI顯示疾病進展（圖1E1-E3和圖2），患者決定不再接受進一步治療。在撰寫本文時，患者還活著。

圖1. 頭顱MRI

圖2. rCBV過度灌注提示新生血管生成

膠質母細胞瘤因IDH狀態降級

第二位患者是一名60歲女性，於2015年6月確診。到神經外科就診前三周首次出現頭痛和頭暈，症狀逐漸惡化。沒有明顯的合併症。10年前，患者接受了腰椎間盤突出切除術。神經系統檢查未顯示任何異常。頭顱CT顯示左頂葉有一個占位性病變，對腦室產生占位效應。隨後的MRI顯示位於左額頂區域的顯著（長/寬/高56.5/51.3/50.2 mm）病變，信號和結構存在異質性，邊緣不規則，實性和囊性成分被中度水腫包圍，壓迫和向上牽引左側側腦室三角區和主體，中線向右偏移約10.5 mm（圖3A）。

圖3. 頭顱MRI

於是，患者接受了手術切除，術後無併發症，術後影像學檢查無殘留強化腫瘤。病理學檢查結果為高級別膠質瘤，組織學特徵提示GBM。苯妥英100 mg每日三次用於控制癲癇發作，一個月後被轉診至我院進行輔助治療。放療前的頭顱MRI顯示術後左頂葉21/20 mm腔，壁不均勻強化，左側側腦室枕角牽引很小，中線結構處於正常位置（圖3B）。開始Stupp方案：對腫瘤床進行3D適形放療，總劑量60Gy（2 Gy/次，30次，5次/周），同步替莫唑胺（放療期間為75 mg/m2），隨後替莫唑胺輔助治療，每28天連續服藥5天（200 mg/m2），未出現顯著不良反應。輔助治療後，每三個月進行一次頭顱MRI和臨床檢查。臨床疾病穩定，直至2019年12月。MRI發現術後切除腔內側和上壁血管化腫瘤組織，軸向直徑為26/25 mm，頭尾28 mm，伴有病灶周圍水腫（圖3C）。2020年1月22日再次對頂枕腫瘤進行手術，病理報告顯示膠質母細胞瘤NOS復發。未進行進一步檢測，重新使用TMZ 150 mg/m2兩個周期，隨後對腫瘤床和殘餘腫瘤再次進行常規分割放療，總劑量60 Gy（2 Gy/次，30次，5次/周），同步TMZ（2020年4月29日至6月16日），然後TMZ輔助治療（2020年6月至10月）（圖3D展示了Stupp前頭顱MRI）。治療耐受性良好。進展後（2020年10 月頭顱MRI確定-圖3E），在2020年11月至12月期間嘗試了洛莫司汀（CCNU）二線治療，90 mg/m2，兩個周期。在洛莫司汀治療期間，2021年1月，出現3級血小板減少症。用皮質類固醇治療後，更換卡鉑（CBDCA，AUC 4 q3w）治療7個周期，前4個周期聯合貝伐珠單抗（15mg/kg q3w）（在羅馬尼亞貝伐珠單抗用於治療膠質母細胞瘤不報銷，患者家屬只能承擔前四個周期的治療）。開始使用卡鉑和貝伐珠單抗之前的頭顱MRI如圖3F所示。

頭顱MRI（2021年10月-圖4A）發現左頂葉進一步改變，提示復發和放療誘導的壞死。大小43/44 mm，從術後腔向內側延伸，完全限制與左側側腦室后角相鄰的室管膜下區域。由於圖像顯示強化病灶結構進展，沒有進一步活檢的可能，予以節拍TMZ（每日50mg/m2）。從那時起，保持臨床疾病穩定，2022年9月的最後一次MRI顯示變化很小。沒有毒性問題，由於COVID-19感染僅中斷了很短的時間（兩周）。然而，與11個月前的MRI相比，囊腔後部可見可能的復發（圖4B）。

圖4. 最後兩次MRI

考慮到臨床病程和治療反應，我們考慮重新評估最初的診斷。將再次手術的樣本送到巴黎Pitié-Salpêtrière醫院進行NGS檢測。結果顯示IDH1 R132H突變陽性（2022年10月），因此將診斷從GBM改為星形細胞瘤，IDH突變型（4級）。

討 論

本病例回顧旨在為IDH突變型膠質瘤和IDH野生型膠質母細胞瘤之間的區別提供準確的論據。本研究中的病例在年齡、性別和膠質瘤危險因素方面有共同點：2例女性患者分別為53歲和60歲，均無明顯合併症或膠質瘤相關危險因素。兩例患者的臨床表現與文獻中描述的症狀一致。與大多數病例一樣，頭顱MRI是臨床懷疑腦腫瘤的影像學標準，兩例患者均具有典型的膠質瘤MRI表現。

目前GBM的標準治療是最大限度安全切除腫瘤，隨後Stupp方案，包括同步RT和TMZ 6周，然後TMZ輔助治療6個月。膠質瘤治療的初始步驟是神經外科干預，旨在緩解占位效應、減滅細胞和獲取充分的組織用於組織學和分子檢測。此外，切除90%以上（≤5cm3的殘留非強化腫瘤）可顯著改善GBM患者的總生存期。在本研究中，只有第二位患者考慮腫瘤切除，第一位患者只考慮活檢。然而，通過放化療實現了超過14個月的生存期（在撰寫本文時患者仍然活著），接近所有接受治療的GBM患者的中位生存期，表明Stupp方案的益處。

根據新的分類，GBM的確定依據組織學特徵（如核和細胞異型性顯著，有絲分裂指數較高，壞死和血管增生）和分子標誌物[如IDH野生型，7號染色體獲得和10號染色體缺失，EGFR等酪氨酸激酶受體擴增和重排（50%的病例）、TERT啟動子突變導致的端粒維持異常，p53通路改變，PTEN突變和缺失（40%）]。另一方面，IDH突變型膠質瘤起源於低級別腫瘤，表現出分子改變的逐漸積累和腫瘤分級的逐漸增加。在分子水平上，IDH突變與TP53和ATRX功能缺失突變有關。

根據WHO-CNS5分類，準確檢測分子變異，如基因突變（IDH1/2和TERT）、染色體異常（1p/19q缺失、CDKN2A和EGFR）或啟動子甲基化（MGMT），對於正確診斷和治療膠質瘤至關重要。NGS檢測而非免疫組化是評估IDH狀態的最可靠方法。

組織樣本的病理和分子結果是兩個病例的分叉點。第一例患者最初被認為是2級瀰漫性星形細胞瘤。而第二例患者根據2007年WHO CNS腫瘤分類，基於顯微鏡和免疫組化結果，最初被認為是4級GBM。

對於第一例患者，分子診斷改變很重要，因為新輔助PCV化療（根據瀰漫性星形細胞瘤WHO 2級指南方案給藥）在第一個周期後立即停止，並迅速開始Stupp方案。

關於膠質瘤中的EGFR變異，最常見的是EGFR胞外結構域外顯子2-7缺失，導致截短突變vIII（EGFR vIII）。患者1檢出該突變，改變了預後和治療計劃。活化的EGFR可能參與多條信號通路，包括PI3K/Akt、Ras/Raf/Mek/ERK、STAT3和磷脂酶C，從而刺激增殖、侵襲、血管生成和細胞凋亡抵抗。

最近的一項研究評估了120例先前II級IDH野生型瀰漫性星形細胞瘤的預後因素和治療療效，發現EGFR擴增患者的結局比EGFR未擴增患者差——中位PFS：8 vs 18.3個月，中位OS：23.5 vs 28.4個月（p = 0.040）。EGFR突變患者無人在第5年存活，強調了關鍵的預後作用。

在第二個病例中，IDH突變狀態可以解釋GBM和星形細胞瘤（IDH突變型；WHO 4級）的二分法。在全切術和Stupp方案後，患者的無進展生存期（PFS）較長。即使在復發後，通過使用全劑量再放療和化療，疾病也較容易控制（在撰寫本文時患者仍然活著，初診後七年，首次記錄疾病進展後三年），並且對輔助和節拍TMZ均表現出良好的反應（節拍TMZ的PFS>12個月）。

復發性膠質瘤尚無標準治療方法，由再次手術、放療和多線化療組成的綜合療法對於延長膠質瘤患者的生存期至關重要。洛莫司汀用於治療復發性GBM的數據存在爭議。1979年，Hochberg發表了一項回顧性研究，分析74名在開顱術和放療後接受洛莫司汀治療的患者的生存質量和時間。結果令人沮喪，mOS為11.5個月（與僅放療相比沒有額外獲益），但對生活質量有額外獲益。需要注意，報道了副作用III-IV級血小板減少症。

在幾項研究中，將貝伐珠單抗加入洛莫司汀顯著改善了腫瘤學結局，PFS顯著延長（4個月，而洛莫司汀單藥治療為1個月）。然而，與洛莫司汀單藥治療相比，該聯合治療並未帶來OS獲益，因此，在許多國家，洛莫司汀單藥治療不在報銷範圍內。值得注意的是，在我們的病例中，洛莫司汀+貝伐珠單抗方案被推薦作為復發性GBM的一線治療。然而，由於不能報銷和其他藥物獲取困難，開始洛莫司汀治療時未與貝伐珠單抗聯用，持續到發生無法耐受的毒性（III級血小板減少症）。之後，洛莫司汀改為卡鉑，與貝伐珠單抗聯用，已被證明有效。儘管缺乏OS獲益，貝伐珠單抗在復發性GBM治療中的作用可能被低估了。幾項研究表明，貝伐珠單抗的抗血管生成作用通過限制腦水腫和放射性壞死影響生活質量，腦水腫和放射性壞死在接受膠質瘤治療的患者中非常常見，尤其是在再放療的情況下。需要進一步的證據來支持貝伐珠單抗在腫瘤學結局方面的額外益處。

許多I期和II期臨床試驗探索了節拍替莫唑胺，結果各不相同。一項納入37例復發性GBM和III級膠質瘤患者的研究報道，臨床控制率為36%，中位總生存期為7個月。值得注意的是，患者節拍TMZ治療的依從性高，僅在感染COVID-19（患者未接種COVID-19疫苗）後推遲用藥2周。在我院，接受化療的晚期患者記錄了COVID-19感染導致的死亡率增加。然而，本研究中的患者成功清除了感染，狀況良好，恢復了節拍化療。

第二例患者OS較長，部分原因是IDH突變狀態。在5年內進行了兩個周期的全劑量放療。復發性GBM沒有標準治療，但再放療聯合手術是常見的局部治療選擇，儘管既往放療過的腦組織發生放射性壞死的風險增加。最佳的再放療劑量和技術仍然存在爭議。GBM患者的累積EQD2（兩個放療周期的累積總劑量，標準化為2Gy/次）與OS顯著相關。累積劑量≥90Gy與<90Gy相比，獲益更多。文獻顯示，累積EQD2>96.2Gy，1年時放射性壞死風險約為2-12%，累積EQD2>137Gy，高達17%。關於有風險的顱內器官，Niyazi等人分析了58例接受再放療的惡性膠質瘤患者的長期毒性，發現即使累積EQD2為80.3Gy、79.4Gy和95.2Gy，分別對視交叉、視神經和腦幹也沒有毒性。我們認為患者腫瘤床和殘餘腫瘤位於顱內頂葉較為有利，離有風險的關鍵器官相對較遠，且第一個放療周期後經過了五年，因此，第二次3D適形常規分割放療周期被認為是可行的。該患者累積EQD2為120 Gy。此外，再放療後，患者完成了4個周期的貝伐珠單抗輔助治療，這可能具有保護作用，研究表明其與治療毒性降低有關。

在對文獻進行全面回顧之後，可以發現二次手術對第二位患者的巨大影響。Pasqualetti等人2021年的一項研究顯示，再次手術為組織病理學和生物標誌物分析提供了新的組織，防止顱壓高，對患者的結局產生了積極影響。

這些結果與文獻數據一致，強調了IDH狀態的預後意義。未來，新興的生物標誌物與IDH一起可以改善GBM的診斷和治療管理。一個典型的例子是O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化，其與對TMZ的更好反應相關。其他生物標誌物包括炎症指數（中性粒細胞x血小板x白細胞/淋巴細胞x單核細胞—NPW/LM；或中性粒細胞x血小板x單核細胞/淋巴細胞—NPM/L），2022年的一項研究顯示，這些指標是有價值的預後標誌物。此外，預測放療反應的生物標誌物將有利於GBM患者的管理。新型生物標誌物（如顳肌厚度）與化療的低反應率和生存率相關。同樣重要的是使用臨床預後因素（體能狀態、腫瘤尺寸<4cm、全切和TMZ周期數），這對於患者分層和後續治療選擇至關重要。需要進一步的研究來開發和驗證新的生物標誌物，以實現個體化和精準治療的目標。

WHO-CNS5分類對兩個複雜的神經腫瘤學病例產生了重要影響，使治療更精準。本研究為精準醫學時代使用WHO-CNS5對GBM的新定義作為診斷的黃金標準提供強有力的論據。新分類提供了全面的新的GBM定義，考慮了IDH突變型和IDH野生型腫瘤內在差異的證據。未來，期待看到所有懷疑GBM的患者確定IDH狀態，用於診斷和預後評估。另外，期待看到來自新興臨床試驗的最新數據，來驗證不同亞組結果的差異。

參考文獻：

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