尿路上皮癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，包括來源於尿路上皮的腎盂癌、膀胱癌、輸尿管癌、尿道癌。有研究顯示，我國患者中，源自腎盂及輸尿管的尿路上皮癌比例高達 20%-30％ ，比西方國家更常見。
針對分子檢測在尿路上皮癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.晚期尿路上皮癌目前治療現狀如何？2.膀胱癌患者有必要進行分子檢測嗎？3.晚期尿路上皮癌患者進行HER2檢測的臨床意義？4.晚期尿路上皮癌免疫治療進展如何？5.用於指導尿路上皮癌輔助免疫治療的生物標誌物有哪些？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了河南省漯河市中心醫院腫瘤科副主任——史磊教授，針對上述問題做了簡要解答。
史磊 教授
河南省漯河市中心醫院腫瘤科副主任，腫瘤科三病區副主任
副主任醫師，腫瘤學碩士
河南省腫瘤防治聯盟淋巴瘤專業委員會委員
河南省抗癌協會腫瘤康復與姑息委員會委員
河南省抗癌協會腫瘤分子醫學專業委員會委員
河南省醫院協會腫瘤微創治療管理分會委員
河南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會青委會委員
河南省抗癌協會老年腫瘤專業委員會青委會常委
河南省抗癌協會肺癌專業委員會青委會委員
繪真：1.晚期尿路上皮癌目前治療現狀如何？
史磊教授：尿路上皮癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，包括來源於尿路上皮的腎盂癌、膀胱癌、輸尿管癌、尿道癌，其中膀胱癌約占 90% ，而剩餘 10% 為上尿路上皮癌，包括輸尿管癌和腎盂癌。尿路上皮癌的發病率男性高於女性。有研究顯示，我國患者中，源自腎盂及輸尿管的尿路上皮癌比例高達 20%-30％ ，比西方國家更常見。晚期尿路上皮癌患者的預後較差，含鉑化療是局部晚期或轉移性尿路上皮癌的標準一線治療方案，但是對於標準一線治療後進展的患者，進一步治療的方案有限，臨床亟需更加高效、精準的治療來進一步延長患者的生存期。近年來，免疫檢查點抑制劑和FGFR3抑制劑在晚期尿路上皮癌的治療中取得了重大進展。此外，抗體偶聯藥物維迪西妥單抗在國內獲批HER2過表達晚期尿路上皮癌二線治療，為尿路上皮癌精準治療添上了濃墨重彩的一筆，為患者帶來了新的生命曙光。目前，初步研究顯示，免疫聯合ADC藥物用於晚期尿路上皮癌一線治療，療效顯著，2022 CSCO指南已將特瑞普利單抗聯合維迪西妥單抗用於轉移性尿路上皮癌一線治療（Ⅲ級推薦，2B類）。進一步的擴大的 3 期臨床研究將可能改變晚期尿路上皮癌的一線治療格局。
繪真：2.膀胱癌患者有必要進行分子檢測嗎？
史磊教授：NCCN指南推薦，對於晚期膀胱癌患者，應儘早進行分子檢測，最好是在晚期膀胱癌診斷時進行，以指導治療決策和防止後期治療的延誤。如患者檢出FGFR3或FGFR2變異，可選擇厄達替尼；檢出HER2過表達，可選擇維迪西妥單抗。一項全球開放標籤II期試驗的長期隨訪數據顯示，中位隨訪 24 個月，厄達替尼在 101 例局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的ORR為 40% 。除了確定患者是否適合獲批的療法外，分子檢測可用於篩選臨床試驗的候選者，對於多線治療失敗的患者，積極參加臨床試驗，也許能夠獲得意外的生存獲益。眾所周知，基因變異在膀胱癌中很常見，癌症基因組圖譜的數據將膀胱癌列為第三高突變的癌症。一項研究對 49 例上尿路尿路上皮癌和 1984 例膀胱癌的組織標本進行大panel檢測，結果顯示，約70%的尿路上皮癌攜帶可能干預的基因變異，39% 的尿路上皮癌攜帶≥1 個 1-2 類可能從獲批或正在研究的靶向藥物中獲益的基因變異，29% 的患者攜帶 3 類基因變異。因此，對於晚期膀胱癌患者，應進行NGS大panel檢測，探索更多靶向及免疫治療機會。
繪真：3.晚期尿路上皮癌患者進行HER2檢測的臨床意義？
史磊教授：HER2在乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌等多種惡性腫瘤的發生髮展中起重要作用。在尿路上皮癌中，HER2基因突變的發生率為 12% 。在膀胱癌中，HER2蛋白過表達（免疫組化2+或3+）的比例為 18.1%-36% ，HER2基因擴增占比 10%-23% 。研究顯示，HER2過表達與預後不良有關。對於HER2過表達的轉移性尿路上皮癌，化療聯合抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼並沒有帶來顯著的療效。抗HER2抗體偶聯藥物維迪西妥單抗在治療HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌的患者中具有良好的有效性和安全性，可使這部分患者獲得明顯的臨床獲益。此外，維迪西妥單抗已被納入2022年國家醫保目錄。HER2基因擴增/變異與更晚的疾病分期和更高級別的組織病理類型相關。一項回顧性研究顯示，與非肌層浸潤性膀胱癌相比，HER2擴增在肌層浸潤性膀胱癌和轉移性膀胱癌中更常見。在非肌層浸潤性膀胱癌患者中，組織學分級為高級別的患者比低級別發生HER2擴增/突變的比例更高，分別為 14% 和 3.8% 。另外也有個別病例報道HER2突變的晚期膀胱癌患者對泛HER激酶抑制劑吡咯替尼顯示出臨床獲益。總的來說HER2基因變異檢測在晚期尿路上皮癌臨床治療指導方面起到舉足輕重的意義。
繪真：4.晚期尿路上皮癌免疫治療進展如何？
史磊教授：2022年CSCO指南推薦，晚期尿路上皮癌一線治療首選以鉑類為基礎的化療方案，對鉑類不耐受的患者或PD-L1表達的患者，一線治療可選用免疫檢查點抑制劑治療。二線及後續治療可基於患者情況選擇免疫檢查點抑制劑、靶向治療等。目前，國內獲批用於晚期尿路上皮癌的免疫檢查點抑制劑有替雷利珠單抗和特瑞普利單抗。其中，替雷利珠單抗僅適用於PD-L1高表達（抗體克隆號：SP263）的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。特瑞普利單抗獲批用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療 12 個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，POLARIS-03研究顯示，特瑞普利單抗治療的總客觀緩解率達到 26% ，在PD-L1表達陽性患者中的客觀緩解率高於PD-L1表達陰性患者，分別為 41.7% 和 16.7% ，高水平TMB組對特瑞普利單抗的應答顯著優於低水平TMB組。此外，也有研究報道，MSI也可指導晚期尿路上皮癌免疫治療。免疫治療已成為晚期尿路上皮癌藥物治療領域不可或缺的一部分，需要更大的臨床研究探索免疫治療療效的預測生物標誌物。
繪真：5.用於指導尿路上皮癌輔助免疫治療的生物標誌物有哪些？
史磊教授：2022年CSCO指南中，針對非肌層浸潤性膀胱癌，高危和極高危患者術後輔助免疫治療可選擇帕博利珠單抗（分別為Ⅲ級和Ⅰ級推薦）；對於特定分期的術後肌層浸潤性膀胱癌和非轉移性上尿路上皮癌，可選擇納武利尤單抗進行輔助治療（Ⅱ級推薦1A類）。目前，可用於預測免疫治療的較為成熟的生物標誌物有PD-L1、TMB、MSI等。在CheckMate 274研究中，與安慰劑相比，納武利尤單抗輔助治療，在PD-L1表達≥ 1% 的高危肌層浸潤性膀胱癌患者中的無病生存期顯著延長（NR vs 10.8個月），納武利尤單抗組的疾病復發或死亡風險顯著降低 47%。此外，在IMvigor 010研究的ctDNA陽性患者中，無病生存期和總生存期均有顯著獲益。基於這項研究的探索性結果，研究者進一步開展了IMvigor 011研究，將阿替利珠單抗用於ctDNA陽性的高危肌層浸潤性膀胱癌患者術後輔助治療。因此ctDNA及MRD微小殘留病灶等液體活檢也可能成為預測尿路上皮癌輔助免疫治療的有效生物標誌物。