新生兒腦病（Neonatal Encephalopathy，NE）是指胎齡大於34 周的新生兒在出生後出現的神經系統功能紊亂，主要表現為反應低下、驚厥發作、呼吸困難、反射抑制及喂養困難等，是導致新生兒死亡及遠期腦功能障礙的重要原因。有研究統計，如不及時干預，15%-20%的NE患兒將會遺留永久性神經系統後遺症
[1]，給患兒及家庭帶來嚴重影響和負擔，是新生兒學科的研究重點之一。
近日，在「2019羅氏診斷急診標誌物全國高峰論壇」上，河南省兒童醫院小嬰兒病區科室主任王江濤就NE的早期診斷及治療進行了分享，他表示：「新生兒腦病的發生與基因、代謝性、感染和創傷等多種因素相關，臨床表現較為隱匿，目前基於臨床、影像學及實驗室檢測的診斷方法都有各自的局限性，易導致漏診。隨著基因組學、蛋白組學以及分子病理學的進步，許多具有潛在臨床價值的腦損傷生物標誌物可以幫助臨床早期發現高危患兒，對指導治療及改善預後非常關鍵。」
NE發病機制複雜缺乏理想檢測手段
據統計，每年全球腦損傷患兒達110萬，發病率為活產嬰兒的3/10000，其中中重度患兒可達63%，如未及時治療，遠期可影響患兒的運動、感覺、認知和行為等。孕周小於28周的極早產兒和極低出生體重兒（VLBWI）患NE後病死率為30%~50%，存活患兒中有 20%~50%可出現嚴重不良預後[2-8]。
NE的發病因素複雜多樣，其中產前因素占比較大，包括母親相關因素、感染和（或）炎症反應、早產、低體重、臍帶、胎盤因素等；產時因素包括娩出方式、長時間胎膜早破（>24小時）、不順利的產程等；產後因素包括先天發育異常及代謝性疾病，感染、大出血、溶血、高膽紅素血症、低血糖及癲癇抽搐等，導致新生兒腦組織缺血缺氧是主因。
在缺血缺氧狀態下，腦血流重新分布，導致腦組織代謝改變、腦血管自主調節障礙、腦生化改變等，引發腦損傷，繼而出現腦水腫、腦出血、腦神經元死亡及梗死等病理改變。
表1 新生兒腦病的的臨床分度
NE診斷主要根據臨床評估圍生期病史、臨床表現，和CT、MRI等神經成像技術。但是，顱腦超聲檢查和CT診斷對評價足月兒腦損傷的性質和範圍缺乏敏感性，且存在明顯的滯後性、輻射性，檢測結果易受干擾，要求患兒鎮靜等因素也導致臨床操作不便。
「NE理想的檢測手段應具有高敏感性和特異性，檢測方法簡單且獲取結果快速，半衰期短，可監測疾病進展等優點。」王江濤主任指出，「生物學標誌物作為可供客觀測定和評價的一個生理、病理或治療過程中的某種特徵性的生化指標，通過對它的測定可以獲知機體當前所處的生物學過程中的進程，從分子水平探討發病機制，其作為無創手段在眾多疾病的早期診斷和治療監測中被廣泛應用。在腦損傷發生後，可以在腦脊液和血液中直接檢測到腦損傷生物標誌物，這為該疾病的臨床診療提供了依據。」
特異性生物標誌物S100 助力NE診斷及預後管理
腦損傷生物標誌物主要包括S100蛋白、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經特異性烯醇化酶（NSE）、微管相關蛋白2（MAP2）、白細胞介素-6（IL-6）等。
圖1 腦損傷後血液生物標誌物的時間特徵
S100蛋白主要存在於小兒患者的腦組織中，在正常的情況下不會通過血腦屏障（BBB）。當腦部受損時，BBB的通透性逐漸增大，外周血S100濃度增高；當腦部損傷持續性存在時，神經元細胞以及神經膠質細胞死亡逐漸增多，BBB破壞加劇，外周血中S100在一定時間內保持較高濃度。
S100主要由患者的腎臟負責清除，可以通過腦脊液、血液以及尿液等三種途徑檢測S100蛋白水平。S100的敏感性和特異性較高，生物半衰期和達峰時間相對較短，且不受標本溶血等影響，是較理想的腦損傷血清學標誌物。
S100B是S100家族中最具有活性的成員，在神經組織中含量最豐富，主要由膠質細胞和施萬細胞表達。過多的S100B 通過與其配體糖基化終產物受體結合，促進神經元、神經膠質細胞凋亡，並促進神經膠質細胞參與和放大炎症反應，參與腦損傷過程。S100B還可在成肌細胞中表達，且S100B參與多種細胞過程（包括細胞周期進程和分化的調控），過度表達的S100B可抑制肌分化和凋亡。
S100B是研究最多的腦損傷生物標誌物，其半衰期約30至90分鐘，具有高靈敏度（98.8%），可用於預測CT陰性結果[9-11]。大量研究表明，NE患者的腦脊液、外周血、唾液及尿液S100B濃度與腦病的嚴重程度及發展為永久性後遺症的風險明顯相關，高水平的S100B與新生兒神經系統的不良預後及死亡密切相關。
王江濤主任總結道：「對於新生兒，S100B可以通過採集臍血進行檢測，創傷性相對較小，檢測時間短，便於操作，有助於臨床對NE進行早期診斷、病情進展評估及預後判斷。但需要注意的是，S100B具有明顯的時間相關性，若檢測時間選擇不當可能造成假陰性。」
羅氏診斷Elecsys S100血清檢測採用電化學發光法，能夠同時檢測S100A1B和S100BB，18分鐘即可得到檢測結果，檢測範圍廣（0.015~30 μg/L），靈敏度高（<0.005 μg/L），為臨床及早診斷NE並制定合理治療方案提供可靠依據。
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