導讀
托吡酯（TPM）是廣泛應用於臨床的新一代抗癲癇藥物（AED），目前已在多個國家使用，那麼托吡酯添加治療難治性癲癇的有效性及安全性如何呢？
研究證據
2001年，一項研究對托吡酯作為添加藥物治療難治性癲癇的療效、用藥方法、劑量及副作用進行了觀察。本研究採用開放性試驗的方法對50例難治性癲癇患者（其中成人30例，小兒20例）進行添加托吡酯治療，觀察其療效。
（1）結果發現：
托吡酯作為添加藥物治療難治性癲癇，總有效率達58%，22%的患者發作停止。對複雜部分性發作有效率達69%，對其他發作類型亦有一定療效。本組中成人的療效好於兒童。
平均有效劑量成人為123.9±47.9 mg/d，小兒為3.6±1.2 mg·kg-1·d-1，明顯低於國外報道的劑量。部分患者其最佳療效在減量後獲得。
副作用主要表現為胃納差、體重減輕及神經系統表現，其發生與劑量以及加量的速度有關。
此外，2006年一項研究通過開放性自身對照試驗對TPM作為添加的AED長期治療難治性癲癇的有效性和安全性進行了評價。對115例難治性癲癇患者應用托吡酯小劑量逐漸添加的開放性自身對照研究，第8周達最大耐受量後維持1～3年或以上。評定托吡酯的長期療效、安全性及其與劑量的關係。
（2）結果發現：
治療第8周、6個月、1年、2年和3年發作頻率減少百分比的中位數：成人分別為56.0%、75.8%、76.1%、77.3%、78.1%，兒童分別為32.1%、66.7%、68.9%、70.1%、70.8%。
部分性發作的有效率（70.6%）高於全面性發作（37.5%，P<0.05），其中10例（11.3%）無發作>2年。
有效組維持劑量成人為129.3±54.3 mg/d，兒童為3.1±1.4 mg/（kg·d）。
1年、2年及3年托吡酯保留率分別為72.2%、62.5%和56.1%。
33例（28.7%）出現不良反應，大部分出現在加量期，最常見的為胃納差。因不良反應退出6例（8.2%），因療效不佳退出16例（21.9%）。
討論
第一項研究結果顯示，托吡酯對成人或小兒難治性癲癇均有較好的療效，成人的療效優於兒童，原因可能與本組中兒童病情較重有關。本組主要為癲癇部分性發作患者，托吡酯對複雜部分性發作和部分性發作繼發泛化以及繼發性強直-陣攣性發作的治療效果較好。
研究還發現，托吡酯的劑量（或血藥濃度）與療效無明顯的直線相關關係。大部分患者最佳的劑量為：成人應控制在100～200 mg/d，小兒控制在3～5 mg·kg-1·d-1，同時還應考慮諸如成人體重、小兒代謝等情況。
此外，從合併用藥數量與療效的關係分析，合併用藥越多，療效越差。一方面可能與合併用藥影響療效有關，另一方面也可能與患者病情較重有關。合併用藥多的患者中副作用出現率也較高，這更可能與藥物相互作用有關。
第二項研究結果發現，TPM添加治療對成人和兒童難治性癲癇均有效，6個月時有效率分別為73.8%和63.5%。在加量期，成人有效率明顯優於兒童（P<0.05），維持期成人與兒童的有效率差異無顯著性。兒童在維持期療效優於加量期；而對於成人，加量期及維持期療效差異無顯著性。
添加TPM早期療效成人優於兒童，隨著治療時間的延長，兩者差異無顯著性。原因可能由於兒童代謝旺盛、血漿半衰期較成人短、清除率較成人高所致。因此在評估TPM療效時，兒童達最大療效較成人晚，須要延長觀察時間。本組患者在TPM添加治療6個月以上，成人和兒童有效率均在60%以上，表明TPM的長期療效穩定。
本研究還發現TPM對部分性發作療效顯著，總有效率為70.6%，對全面性發作為37.5%。但本組全面性發作患者的例數過少，不宜進行比較。
兩項研究均顯示，常見的不良反應為胃納差和體質量減輕。不良反應主要出現在加量期。
總體而言，TPM治療的安全性較好，尤其是對難治性癲癇有較好的療效，但應注意用藥方法與劑量的掌握，以達到最佳療效而避免副作用，特別是小兒患者應用時更要注意。
參考文獻：
[1] 潘英, 廖衛平, 楊少青, 等. 托吡酯添加治療難治性癲癇的臨床研究[J]. 中華神經科雜誌, 2001, 34(3):135-137.
[2] 楊少青, 廖衛平, 等. 托吡酯添加治療難治性癲癇的有效性和安全性[J]. 臨床神經病學雜誌, 2006, 19(6):463-465.
Top特約評論-漫步經典專欄——廖衛平教授採訪
中國抗癲癇事業走到今天，離不開眾多引領者的智慧與辛勞。近些年，隨著醫學界對神經疾病領域的關注和科研力量的投入，大量的學術研究成果如雨後春筍般湧現，有百花齊放百家爭鳴之態。但經典之聲永遠持續綻放魅力。我們誠摯邀請領域大咖帶領大家一起回顧經典文獻，一起「漫步經典」。
醫脈通：您在2001年和2006年托吡酯上市初期曾進行過托吡酯添加治療難治性癲癇的臨床研究，對托吡酯添加治療難治性癲癇的有效性和安全性都進行了探討。請問您當時進行這兩項研究的初衷是什麼？對當時的研究結果有何評價？
廖衛平教授：藥物上市之後，臨床實際應用時會遇到一些基本的問題，例如對什麼類型的癲癇有效，有效劑量是多少，用到多少劑量能夠達到最佳療效且能避免副作用，這些問題都需要臨床研究來解答。因此，當新藥托吡酯上市以後，我們就進行了研究以探討這些臨床應用方面的問題。
我們以難治性癲癇作為一個切入點，看用藥過程中什麼樣的劑量效果最好。總體而言，托吡酯非常有效，是一種新型廣譜抗癲癇藥。當時我們研究發現，在治療難治性癲癇時需要的妥泰劑量沒有推薦的那麼多，也就是稍微低一點的劑量就能夠達到比較好的效果；其次，在這個劑量下藥物副作用也可以最大程度的避免。因此，我們覺得這些研究結果很重要，對臨床用藥具有指導意義。
醫脈通：20年過去了，妥泰也從一個咿呀學語的孩子成長為了正當青春的年輕人，您見證了它的整個成長過程，經過20年的用藥經驗，您對妥泰添加治療難治性癲癇的療效上如何看待？
廖衛平教授：妥泰具有多重抗癲癇作用機制，因此，它是一種廣譜的抗癲癇藥。難治性癲癇很多情況下添加妥泰治療效果確實很好，所以，臨床中我們認為它是一種很有效的添加治療的藥物。而且後來我們發現，它不僅是添加治療難治性癲癇有效，在很多情況下比如熱性驚厥、熱性驚厥附加症等等，我覺得妥泰本身可以作為一個首選的藥物。
醫脈通：您怎樣定義難治性癲癇？對於難治性癲癇的治療，有哪些需要特別注意的地方呢？您有什麼經驗想要分享給年輕的臨床醫生嗎？
廖衛平教授：難治性癲癇其實是一個相對的概念，有部分癲癇確實怎麼治都很難治，但是也有部分癲癇如果選擇合適的藥物、使用正確的方法，有時難治就變成不難治了，所以對於我來說，定義難治性癲癇只是一個概念的問題。
我們要知道難治性癲癇的存在，但是也不要過分的強調難治性癲癇。例如Dravet綜合徵，以前談到它也是一個難治性癲癇，現在看來如果我們選用合適的藥物，如用托吡酯加丙戊酸鈉為主的治療，而避免使用一些加重癲癇的藥物，可以使Dravet綜合徵變為不難治，完全控制癲癇發作也是有可能的。
在難治性癲癇治療方面，我們首先要注意難治性癲癇的分類，到底是Dravet綜合徵、Lennox-Gastaut綜合徵、大田原綜合徵，還是其他類型？因為不同類型的難治性癲癇診斷方法不一樣，治療策略也不同。此外，現在也有一些新的手段，比如基因檢測，我們要利用好這個工具，例如典型的Dravet綜合徵，早期發現是可以改善療效的。
醫生是一個很特別的職業，很多經驗需要靠積累。對於年輕醫生，我覺得首先要廣泛的學習，學習書本知識。然後，結合自己臨床的實際工作，慢慢總結一些經驗。此外，一定要把患者的病情搞透，這樣才能使患者得到更好的治療。
醫脈通：對於未來癲癇領域的研究和治療，您有什麼樣的暢想？
廖衛平教授：從癲癇領域的研究來看，我覺得病因是一個重要的研究方向。癲癇的發生有一系列的因素，比如後天的感染、結構損害、外傷等。但是我們採取了很多不同的措施，癲癇的發病率依舊非常穩定，沒有降低，所以，我覺得這其中基因是一個很重要的方面，可以進行一些這方面的研究，明確不同類型癲癇具體是由什麼樣的基因突變引發的。當然在治療方面，也是要首先明確是什麼樣的癲癇，之後採取相應的治療策略。目前發現，一些由特殊基因突變導致的癲癇可能有特殊的治療方法，在這些方面還是很值得進一步研究的。