遺傳與環境共同作用！
近年來有關兒童性早熟的新聞接連不斷，患病率不斷攀升，不少家長都憂心忡忡。那麼究竟什麼是性早熟？環境污染、超重/肥胖、高脂飲食真的會導致兒童性早熟嗎？
讓我們跟隨華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科羅小平教授，在今年中華醫學會第24次全國兒科學術大會上對「中樞性性早熟的最新診治研究及隨訪管理」的精彩演講，來一起深入學習一下吧！
一、了解兒童生長發育特點
1、兒童生長發育
兒童的生長發育是一個連續漸進的動態過程，但各年齡節段生長發育都有一定的特點：第一年為生後第一個生長高峰，第二年以後生長速度逐漸減慢穩定；至青春期生長速度又加快，出現第二個生長高峰。
2、青春期
青春期是兒童到成人的過渡階段，也是性成熟和機體生長完善並具有生殖能力的時期，平均3~5年。
青春期啟動標誌：
女孩乳房發育（Tanner 2期）
男孩睪丸增大（大於4ml或直徑大於25mm）
伴隨體格發育、生殖器官和性徵發育成熟，行為和心理改變。
3、性早熟
指女童在8歲前、男童在9歲前出現第二性徵的發育的異常性疾病。第二性徵包括陰毛、腋毛女性乳房發育和男性變聲等。
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二、性早熟也分「真假」
1 中樞性性早熟（真性性早熟）
中樞性性早熟（CPP）是由於下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動，GnRH脈衝信號分泌增強，患兒發育過程與正常青春期順序一致，只是年齡提前。約占性早熟的80%，以女孩多見。
也就是說，CPP由HPG軸早熟導致，雖然青春期發動提前，但青春期事件的模式和出現時間通常正常。這些兒童表現為與年齡不匹配的身高生長加速、骨齡超前、LH和FSH達青春期水平。
2 外周性性早熟（假性性早熟）
外周性性早熟是源於各種原因引起的體內性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性徵的早現，不具備完整的性發育程序性過程。
3 不完全性性早熟
不完全性性早熟屬於自限性疾病，僅乳房或陰毛提早發育無其他症狀。僅極少數會發展成真性性早熟。
三、性早熟，有多高發？
根據羅小平教授PPT繪製曲線圖
根據上圖韓國的研究結果，我們不難發現兒童性早熟的發病率在逐年增加。
而我國的情況如何呢？
根據羅小平教授PPT繪製柱狀圖
依據北京、天津、杭州、上海、重慶、南寧六地區調查的18707名6~18歲的中小學生數據，我國性早熟發病率約為0.43%，其中女孩發病率為0.48%，男孩為0.38%。性早熟的發病率在不同地區存在差異，北部地區較西南地區發病率高。
四、哪些因素在影響？
1.遺傳基因：中樞性性早熟具有遺傳的傾向，約1/4的CPP患者是遺傳所致。
2.環境內分泌干擾物：近年來文獻報告，環境污染，特別是由洗滌劑、農藥及塑料工業等向環境排放的物質及其降解產物能產生一系列環境內分泌干擾物，會影響青春期發育時間。
3.超重/肥胖：目前，全球兒童超重/肥胖率呈遞增趨勢，而且兒童超重/肥胖與性早熟有顯著相關性。
4.飲食營養：營養狀況是兒童性早熟主要的潛在影響因素。攝入大量的高脂高蛋白飲食有誘發性早熟風險！
五、性早熟機制——遺傳與環境
（一）非特發性CPP的病因分布
1、大部分CPP患者（55%）為複雜疾病，其中下丘腦病變占45%，非下丘腦病變占55%。
2、常見的下丘腦病變：錯構瘤、膠質瘤、蛛網膜囊腫、綜合徵型CNS中線異常、與下丘腦間粘連的畸形病變。
3、常見的非下丘腦疾病：發作性睡病、RASopathies、腦病、孤獨症譜系障礙，其他染色體或分子疾病：如：William-Beuren、Russell-Silver、Temple、Kabuki綜合徵，或2、9、11、13、21、X染色體異常。
（二）CPP具有遺傳傾向，約有1/4的先天性CPP患者是遺傳所致
29.6%的CPP患者為母系遺傳，其遺傳基礎尚不明確，37%的CPP患者為父系遺傳。
家族性CPP患者多為父系遺傳，父系遺傳印記基因——MKRN3突變是家族性CPP常見原因。
遺傳學改變：
1、MKRN3缺陷導致家族性CPP，包括編碼區和調節區，家族性CPP患者中，MKRN3突變率達45%。
2、KISS1/KISSIR的功能性突變與中樞性性早熟的發生相關，可能通過FSH以及LH水平來調控青春期。
3、DLK1是導致CPP的功能缺失突變基因中第2個父系表達的印記基因。
4、目前發現與青春期啟動時間相關的基因包括：GPR54、GNRH1、GNRHR、Lin28B、MAPK3、PXMP3、VGLL3、ADCY3-POMC等。
最新不同研究項目的結果：
1 MKRN3基因突變與CPP發病
MKRN3能夠與Nptx1相互作用並通過泛素化對Nptx1活性產生抑制作用，MKRN3突變會導致抑制作用不足。
MKRN3是第一種在人類發現雜合子突變且能夠抑制GnRH分泌基因。
已經證明父系遺傳的MKRN3基因功能喪失與家族性CPP的發病機制有關，也有報道MKRN3母系印記基因突變導致CPP。
MKRN3參與CPP發病的可能機制
MKRN3通過降解Nptx1抑制GnRH分泌（但Nptx1調控GnRH機制不詳）；
MKRN3通過降解Lin28B抑制GnRH分泌（但Lin288調控GnRH機制不詳）。
青春前期：MKRN3升高，Kiss1、GnRH、NPTX1、LIN28B降低；
青春期：MKRN3降低，Kiss1、GnRH、NPTX1、LIN28B升高；
MKRN3不能泛素化降解Kiss1、GnRH，但可以降解NPTX1、LIN28B。
結論：MKRN3不是直接而是通過降解NPTX1、LIN28B間接調控Kiss1、GnRH，但NPTX1、LIN28B調控Kiss1、GnRH的機制不詳。
既往小鼠實驗表明MKRN3與NPTX1負相關，而臨床試驗二者無相關性，提示人類MKRN3是否通過降解NPTX1調控青春期尚待驗證。
2 DLK1失功能突變可導致CPP
DLK1基因突變所致CPP的女性成年後代代謝異常的發病率增加。
對象：CPP女孩115人（均無DLK1、MKRN3突變）；
結果：發現2名DLK1低甲基化患兒，未發現MKRN3甲基化異常；
結論：DLK1低甲基化可能導致CPP
3 性早熟（PP）患兒青春發育啟動與嗅球體積密切相關
對象：土耳其的回顧性研究，女孩125人（CPP組49人，對照組76人）；
結果：CPP組主嗅球體積、垂體高度均顯著高於對照組，主嗅球體積與垂體高度正相關；
結論：主嗅球可能與CPP的發病有關，其機制可能是通過促進GnRH分泌實現。
4 鞍棘可能導致CPP
對象：CPP患兒147人（女孩130人，男孩17人）；
結果：CPP患兒鞍棘百分率3.5%（10%×35%）；
錯構瘤診斷年齡、FSH、LH明顯高於其他組，其他臨床特徵各組間無明顯差異；
結論：鞍棘可能導致CPP：不同病因導致的CPP無法通過臨床特徵區分。
5 CPP女孩早期HPG軸激活對大腦皮質有重塑作用
對象：研究通過調查65名女孩（年齡4.3~8.0歲）在MR系統上的結構成像；
結果：CPP女孩主要在右側中間額葉皮質中顯示較薄的皮質，而且這種形態差異與雌二醇（E2）水平呈正相關。
結論：CPP女孩早期HPG軸激活似乎對大腦解剖結構發揮重塑作用（主要在前額皮質），可能會影響性激素顯著變化後的心理發展。
6 內分泌干擾物（EDCs）可導致性早熟
對象：性早熟患兒140人（CPP組58人，PPP組82人）
結果：EDCs暴露率，CPP組＜PPP組，骨齡進展，EDCs導致暴露組＞無暴露組
結論：EDCs可能主要導致外周性性早熟，與非EDCs導致的性早熟相比，其骨齡進展更快。
六、兒童性早熟，怎麼辦？
（一）根據上述研究，我們可以有更好的性早熟診療手段，例如：
1、血清MKRN3水平可輔助診斷CPP；
2、隨機尿LH可作為CPP女孩有效的篩查方法；
3、晨尿LH可作為診斷CPP的篩查工具；
4、盆腔超聲可用於診斷ICPP及評估治療療效；
5、血清抑制素B、AMH和瘦素濃度與CPP女孩臨床表現正相關；
6、計算機學習技術科學預測女孩CPP模型；
7、GnRHa類是國際上治療CPP的標準藥物。
（二）對於確診CPP的患兒，我們應該如何長期隨訪及管理？
根據研究顯示GnRHa治療優勢有：
1、可提高患兒的預測成人身高（PAH），推遲月經初潮年齡；
2、有利於CPP患兒情緒的改善；
3、患者及時治療可改善終身身高；
4、對於CPP患者的生育能力具有保護作用。
CPP女孩超重、肥胖及胰島素抵抗的患病率增加，所以CPP患兒需要長期管理：
幸運的是，由中國健康促進基金會與中華醫學會兒科分會內分泌遺傳代謝學組共同主辦，搭建了中國第一個性早熟大資料庫平台，建立第一批性早熟規範化診療中心，利於CPP患兒及GnRHa治療後的長期管理。
本文首發：醫學界兒科頻道
報道專家：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 羅小平教授
本文整理：醫學界NCCPS 2019報道組-李翔
責任編輯：李小榮
版權申明
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