從今年7月開始，幾大領先的新冠疫苗製造商陸續宣布進入三期臨床，各大媒體也都宣稱疫苗競賽已經到了最後的衝刺階段。
就在疫苗競賽幾近終點之時，8月24日香港大學公布一個病例，讓人們再次為新冠疫苗擔憂起來。
一名於4月在香港康復出院的新冠肺炎患者，於8月15日從歐洲回港後再次檢測呈陽性。與傳統意義的「復陽」不同，這是全球首例二次感染新冠病毒的病例。
香港大學微生物學系團隊對比了患者第一次及第二次感染的病毒基因序列，發現了24處不同。同時在患者再次確診後，醫院已檢測不出其體內有抗體。
對於已經進入最後衝刺階段的疫苗研發而言，這樣一則新聞不得不讓人對目前的疫苗研發提出疑問——
病毒的基因序列變化是否意味著正在研發的疫苗可能會失去效力？抗體在4個月內消失，是否意味著疫苗引起的免疫也有時限？
從病毒基因序列的改變來看，病毒的變異常有發生。就目前世界衛生組織（WHO）的統計，全球已有超過8萬個新冠疫苗的基因序列，而大部分變異並不會影響疫病的傳染性和嚴重性。
就該病例而言，24處變異對整個病毒的結構也沒有太大影響，而目前疫苗研究策略相當豐富，因此也不會對正在研發疫苗的有效性造成過多影響。
相較而言，該病例抗體的消失更引人注意。
新冠病毒抗體（圖源：NEXU Science Communication）
儘管以往就有證據顯示，新冠肺炎患者體內的抗體水平會逐步下降，但從同樣是冠狀病毒引起的SARS和MERS的歷史來看，人感染後產生的抗體，能夠達到保護效果的時間一般有6到12個月。
因此，該病例僅4個月的間隔時間說明，新冠病毒抗體數量下降速度可能遠比我們想像得快。
抗體數量的下降速度也直接關聯免疫的持久性，關乎未來疫苗保護的時間和重複接種疫苗的間歇時間。同時這也意味著，疫苗的免疫保護並不能保證「一世無憂」，新冠病毒或許會像流感病毒等一樣，長期在人群中存在。
如果真是這樣，在新冠高發和流行地區，二次感染可能會成為常態。而在這樣的情況下，疫苗的需求量可能會進一步擴大，疫苗的生產製備也可能更加緊迫，何時才能獲得安全而有效的疫苗再度成為關鍵。
新冠疫苗
01 傳統與新研發途徑能否殊途同歸？
通常情況下，疫苗的研發需要長年累月的時間，包括實驗室研製、臨床前研究(動物研究)、I、II、III期臨床研究等。而鑒於此次新冠疫情對全球產生的巨大影響，及其目前仍未緩和的態勢，科學家們正在爭分奪秒地研發疫苗。
根據WHO於8月25日發布的《COVID-19候選疫苗草圖》（DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines）顯示，目前全球已在研發的疫苗已超過170項，其中有31項疫苗已用於人體的臨床試驗，有6項疫苗已經進入三期臨床。
WHO統計目前已進入三期臨床試驗的備選疫苗
從目前進入臨床階段的疫苗來看，中國毫無疑問的處於領先地位（31項進入臨床試驗的疫苗中占到8項，6項進入三期臨床疫苗中國占據了4項）。不僅如此，各國之間主要研究途徑的區別也可見一斑。
在這次新冠疫苗的研發中，主要有5種研發途徑——核酸疫苗（DNA疫苗和mRNA疫苗）、腺病毒載體疫苗、重組基因工程（蛋白）疫苗、減毒流感病毒載體疫苗及滅活疫苗。
中國雖然選擇了「五路並行」的方式，同時開展不同途徑的疫苗研究，但以目前的進度來看，最領先的主要還是滅活疫苗（中國參與臨床試驗的8款疫苗中滅活疫苗占了4項，其中3項都已進入三期臨床）。
而歐美國家則主要以核酸疫苗（分為DNA疫苗和mRNA疫苗）為主，其中又以mRNA疫苗為主，（歐美等國參與臨床試驗的14款疫苗中，核酸疫苗占了7項，其中mRNA疫苗占了6項）。
不同的病毒研究途徑（圖源：Nature.com）
其實疫苗研發的思路都同宗同源，就是要激活人體的免疫反應。正常情況下，對於細菌、病毒等微生物的入侵，人體只要能識別出它的危害，就能自發地組織起免疫軍隊與其打一仗。
而疫苗的作用就是模擬一次微生物的入侵，讓身體積聚軍隊的力量，來更好地對抗這種敵人。其關鍵就是就是要讓免疫細胞確認病毒，從而把它們訓練成針對病毒的軍隊。
中國研製的滅活疫苗
中國擅長的滅活疫苗，顧名思義就是將病毒殺死，然後將這些被殺死的病毒置於體內，從而讓免疫細胞認出敵人得到訓練。
對於滅活疫苗而言，分離毒株、挑選毒株等都是其中的技術難點。除此之外，滅活疫苗需要大規模的繁殖培養病毒然後再將其殺死，因此在研發過後的實際生產過程中，對生產環境的安全性要求很高。
好在中國在過往的SARS和H1N1流感等流行病期間，積累了大量滅活疫苗的研發、生產及質控體系的成熟經驗，因此在這次疫苗研發中，能夠以這種傳統經典的疫苗技術領跑競賽。
歐美等國研發mRNA疫苗
而相對於滅活疫苗這種簡單粗暴的方式，歐美等國較多採用的核酸疫苗技術，則採用了相對溫和的方式。
要讓免疫細胞認識新冠病毒，只需要讓它認識冠狀病毒的皇冠就行了，也就是病毒表面的S蛋白（刺突蛋白）。而所謂核酸疫苗，便是直接將生產這種蛋白的信息（S蛋白的基因）送進人體內，讓人體細胞自己合成S蛋白來訓練免疫細胞。
DNA疫苗便是利用DNA（脫氧核糖核酸）來承載這種信息，而mRNA疫苗則是利用mRNA（信使核糖核酸）來承載這種信息。相比之下DNA分子必須得送入人體細胞的細胞核內才能發揮作用，而mRNA不需要進入細胞核內就可發揮作用，且安全風險較低，因此在新冠疫苗的研發中備受關注。
化學修飾加工過的mRNA結構示意（圖源：cen.acs.org）
當然mRNA疫苗的研發也面臨很多挑戰，如mRNA作為一種化學分子，容易受溫度影響而不穩定分子，在常溫狀態下也很容易斷裂降解，同時人體內還有許多RNA酶回來針對它。因此在實際應用中，需要根據不同的靶點細胞對mRNA分子進行相應的化學修飾，從而滿足逃避免疫監測和提高蛋白類抗原表達量的需求。這也是mRNA疫苗研發中的技術難點。
儘管mRNA疫苗的研發困難重重，但它在此次新冠疫苗的研發上仍舊大放異彩。
美國公司Moderna率先將mRNA疫苗送入了臨床試驗，目前已進入三期臨床，中國復星醫藥與德國BioNTech及美國Pfizer合作的mRNA疫苗也已進入了三期臨床，此外德國的CureVac，美國Arcturus與新加坡Duke-NUS合作，蘇州艾博生物、沃森生物和軍事醫學科學院合作的mRNA疫苗也都進入臨床試驗階段。
因為從未有人類的核酸疫苗上市，因此誰能搶占人類核酸疫苗的先例，或許也成為此次疫苗競賽的關鍵一役。
02 為什麼一定要去海外做臨床實驗？
另一個值得關注的就是，目前進入三期臨床試驗的絕大部分疫苗（除Moderna公司的mRNA疫苗外），其臨床試驗到選擇了在他國開展。
疫苗臨床測試的受試人群都是健康人群，為什麼一定要選擇在國外去做呢？
通常情況下，三期臨床試驗需要將上萬受試者分為不同組別，通過一組接種安慰劑（placebo），其他組接種疫苗的方式，將受試者暴露在病毒之下，以對照試驗來確定疫苗可以預防疾病的效能，同時需要排查在之前研究中未發現的一些罕見的副作用。
所以一方面，只有在疫情較為高發的地區才能驗證疫苗的有效性，另一方面，三期臨床對試驗的樣本數量需求巨大，也必須考慮到如何招募大規模的受試者的問題。
因美國已是全球感染人數最多的國家，Moderna選擇在本國進行臨床試驗
以中國為例，目前中國國內的疫情已經得到了很好的控制，感染者數量較少且比較分散，積累到一定的樣本量比較困難，因此選擇到國外進行臨床試驗成為了必然的選擇。以目前進入三期臨床的疫苗來看，中國合作的主要為秘魯、摩洛哥、阿聯、巴西等國。
不難發現這些都是目前全球疫情的重災區。
以其中的南美洲國家為例，巴西目前已確診病例372萬人，死亡11.9萬人；阿根廷確診37萬人，死亡0.8萬人；秘魯確診61.4萬人，死亡2.8萬人。巴西更是成為美國以外感染人數最多的國家。（數據統計截止於8月27日，數據來源：WHO）
這些南半球國家正進入冬春之交，氣溫的降低為新冠病毒創造了更舒適的生存環境，0-10℃時新冠病毒的生存能力最強，因此在此季節傳播也更有力。另一方面，隨著季節變換氣溫降低，人體本身的抵抗力也相對會降低，這也使新冠更容易「得手」。
這也提醒我們要當心，當北半球進入秋冬之時，疫情很可能會捲土重來。
巴西/秘魯/阿根廷 新冠肺炎每日確診人數曲線（資料來源：維基百科）
當然，除了中國以外，許多歐美廠商也將目標瞄準了海外國家，在仍處於疫情高發階段的非洲、南美洲尋找機會。
儘管這已經是大勢所趨，而且是疫苗研發的必然之選，然而其中仍然存在值得探討的「道德」問題——這些海外「試驗田」對於試驗國和被試驗國究竟意味著什麼？
早在4月，疫苗研發的初期，就有歐美國家的研究員發表言論——因非洲「缺乏抗疫資源」，而將其稱為「進行新冠疫苗人體試驗的最佳試驗場」——被WHO總幹事譚德塞直截了當地批為「殖民心態」。
因此在廣泛開展疫苗人體試驗的同時，更應該正確看待參與試驗人群及試驗國家的關係。
在疫情高發的他國開展臨床試驗無可厚非，但應該正視彼此之間的合作關係。反之，將受試人群視作本國疫苗的「小白鼠」，不僅是一種」種族主義「的心態，更是一種「疫苗民族主義」的體現。
隨著各個國家和地區都在推進自己的疫苗試驗，以及國際關係的不斷變化，疫苗的研發者和製造商或許應該更多地考慮如何更大範圍地與他國展開合作，而不是落入「疫苗民族主義」的陷阱。
03 疫苗民族主義的陷阱
「疫苗民族主義」(Vaccine Nationalism)也是近來備受關注的話題，同時也一再受到WHO的警告。
不斷加劇的疫苗競賽毫無疑問是它的溫床，而它的產生也與疫苗研發中的各項挑戰息息相關。
儘管疫苗的研發工作看似已接近尾聲，然而對於疫苗的實際投用，研發成功或許只是走完了第一步，隨之而來的首要挑戰就是疫苗的生產力——如何大規模地生產疫苗，保障更大範圍內的人群使用仍然是個問題。
北京科興新冠疫苗生產車間
一方面，許多的疫苗研發機構，如北京科興等生物製藥公司，已經在建設工廠為將來的疫苗生產做準備。且按照目前部分企業透露的計劃來看，各大廠2021年全年產能在100億劑左右，剛好達到蓋茨基金會估計的需求量。
而另一方面，考慮到不同的疫苗採用的劑量不同（以已進入三期臨床的疫苗為例，除了牛津大學/AstraZeneca合作的疫苗外，其他的疫苗都需要2次注射），疫苗是否能獲批，預計產能是否能飽和等諸多實際影響因素，實際可服務的人數可能並不能達到這個水平。
因此全球的疫苗生產可能仍然面臨著巨大需求量帶來的挑戰。
而第二個挑戰就是疫苗的保存和運輸問題。
一方面，疫苗的保存和運輸需要嚴格的溫度控制（據WHO估計，每年有多達50%的疫苗因為供應鏈中溫度控制不當而被浪費），另一方面，由疫情引起的國際貨運的放緩，也隨之會影響疫苗的投放和分發。除此之外，還需要考慮如何將疫苗運送到農村和偏遠社區等問題。
可以說如果沒有大量的投資來加強國家和國際的供應鏈，我們可能需要數年才能將疫苗真正送到每個需要它的人手中。
緊隨疫苗生產、保存和運輸而來的挑戰就是價格。
儘管以目前幾項研究領先的疫苗公布的價格來看，疫苗價格並非天價（從4美元到145美元不等），甚至全球疫苗聯盟（Gavi）還在幫助降低疫苗的價格。但隨著疫情的繼續發展，這樣的低價平衡可能會打破。
Moderna 疫苗三期臨床試驗（圖源：Getty Images）
Moderna的CEO Stéphane Bancel將疫情分為了「全球性大流行病時期」與「地方性流行病時期」。他坦言在全球性流行病時期，疫苗的價格將「大大低於價值」，但之後將與「其他創新的商業疫苗」更加一致。
這意味著疫苗製造商對疫情的判斷，很可能會成為決定疫苗商用價格的重要因素，疫苗價格可能會上漲。除此之外，考慮之前說的保存、運輸等實際投運中的各個環節，疫苗的成本或許遠不止目前披露出的價格。
這些挑戰，其實即是醫療資源的限制，正是這些資源的爭奪讓疫苗競賽加速滑向了「疫苗民族主義」——越來越多的國家也正在採取「本國優先」（My Nation First）的策略來研發和分發潛在的疫苗資源或其他治療手段。
以目前已進入三期臨床的疫苗產品為例，Moderna的疫苗已由美國預購了1億劑；Pfizer的疫苗由美國預購了6億份，日本1.2億份；AstraZeneca的疫苗由歐盟預購了4億份。
如此的疫苗分發完全是基於國家的購買力，而不是疫情傳播的風險。
試想一下，如果那些擁有大量病例的國家，在獲得疫苗和其他藥物治療手段上滯後，新冠疫情將繼續擾亂全球的供應鏈，並因此擾亂世界各國的經濟。
正如WHO所警告的——「如果高收入國家繼續只為自己考慮，就不要指望自己能保持安全。」
在這種看似「人人自危」的邏輯背後，逆全球化的疫苗研發，更像是戰略資產和國際影響力的爭奪，如同俄羅斯的衛星5號一樣，被賦予了制度競爭的意義。
這場曠日持久的抗疫之戰需要的是真正的曙光，而不是新一場無硝煙的戰爭。
04 全球合作才是疫苗的未來
無論是技術路徑、試驗人群、生產運輸等諸多挑戰，還是例如二次感染這樣新病例的出現，在各種不確定性之下，「合作」可能才是新冠疫苗與我們的未來。
新冠疫情是一次前所未有的全球衛生挑戰，只有各國政府、研究人員、製造商和多邊夥伴之間開展前所未有的合作才能應對。
——譚德塞
為了促進全球範圍內疫苗研發機構和製造商的合作，流行病防範創新聯盟（CEPI）、全球疫苗聯盟（GAVI）和世界衛生組織（WHO）共同發起了一項全球倡議——新冠疫苗供應計劃（COVAX）。
COVAX 設施合作分布（圖源：gavi.org）
這項計劃將利用一種新的疫苗集合採購機制。
在這種機制下，COVAX首先會集中所有參與國的經濟購買力，投資於那些有希望獲批上市的疫苗，使得擁有大規模生產力的疫苗製造商可以儘早生產，以保證疫苗數量和獲得速度。然後根據世衛組織目前正在制定的分配框架，確保每個參與國公平公正地獲得安全有效的疫苗。
目前，已有172個國家及地區正在考慮參與COVAX的合作，中國也在其列。
如果真的實現，這樣的合作不僅能覆蓋70%以上的世界人口，還將可以提供世界上種類最多的疫苗組合。
COVAX目前9款候選疫苗
最大化的疫苗組合更可以增加了疫苗成功的機率，同時也可以國家的差異提供不同的疫苗組合方案，確保無論是低收入國家還是高收入國家，都可以公平公正從從中獲益。
對於低收入國家而言，疫情期間醫療資源的缺口，得以在國際幫助下，進行一定程度的填補。
對於高收入國家而言，在貢獻購買力和疫苗技術的同時，也能獲得最多元的疫苗組合，同時還可以藉此機會與全球疫苗財團進行溝通，從而在全球疫苗供應中能獲得真正的低價，可謂一場漂亮的「雙贏」。
而更重要的是，拋開國家之間的差異，從全球抗疫的角度來看，只有這樣的廣泛國際合作，才能有效地抗擊疫情，阻止個人、社區和全球經濟損失的進一步擴大。
正如中國科技部副部長徐南平對於疫苗研發所說的——
「對於全球非常需要、對抗疫非常關鍵而難度又非常大的疫苗研發，開展國際合作，集中人類的智慧是一個正確的選擇。」
資料來源：
1.https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
2.https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
3.https://www.npr.org/sections/healthshots/2020/08/06/899869278/prices-for-covid-19-vaccines-are-starting-to-come-into-focus
4.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
5.https://gulfnews.com/world/revealed-prices-of-some-leading-covid-19-vaccine-candidates-1.1598192772387?slide=6
6.https://www.nytimes.com/2020/08/24/health/coronavirusreinfection.html
7.https://www.npr.org/sections/healthshots/2020/08/06/899869278/prices-for-covid-19-vaccines-are-starting-to-come-into-focus
8.https://www.who.int/news-room/detail/24-08-2020-172-countries-and-multiple-candidate-vaccines-engaged-in-covid-19-vaccine-global-access-facility
9.https://www.gavi.org/covid19/covax-facility
10.https://www.nytimes.com/2020/08/23/world/europe/russia-coronavirus-vaccine.html
11.https://hbr.org/2020/05/the-danger-of-vaccine-nationalism
12.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2005630
13.https://tech.sina.com.cn/roll/2020-05-26/doc-iirczymk3565873.shtml
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