陸軍特色醫學中心大坪醫院 蘭春慧
蘭春慧
副主任醫師、副教授、博士生導師
陸軍特色醫學中心大坪醫院消化科副主任
· 中華醫學會消化病分會幽門螺桿菌學組委員
· 重慶市醫學會消化分會幽門螺桿菌學組組長
· 中華醫學會消化病分會青年協作組委員
· 中華醫學會消化病分會微生態協作組委員
· 中華醫學會消化病分會食管疾病協作組委員
· 重慶醫學會消化內鏡專委會副主任委員
· 重慶市中西醫結合消化專委會副主任委員
· 重慶消化及內鏡醫師協會副會長
幽門螺桿菌（Hp）感染是多種胃腸道疾病包括消化性潰瘍、慢性活動性胃炎、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及胃腺癌的首要原因。據估計，全世界高達一半人口有Hp感染，其中中國約7億。Hp的一線標準三聯治療藥物包括質子泵抑制劑（PPI）、克拉黴素和阿莫西林。然而，Hp對抗菌藥耐藥的不斷增加影響了上述方案治療Hp的療效，Hp根治率已顯著下降。數據顯示，全球Hp根治率已從95%降至80%，而我國從89%降至78%。
因此，最新的共識和指南強烈推薦在克拉黴素耐藥率超過15%的國家和地區使用14天的四聯方案治療Hp感染。其中就包括中國，我國克拉黴素的耐藥率約達20%~50%，甲硝唑耐藥率約達58%~100%，左氧氟沙星的耐藥率約達20%~45%。根據最新的中國Hp感染和控制第5版共識，含鉍劑的四聯方案被推薦為Hp感染一線治療方案。不過，這一方案也有不足之處，如鉍劑的不良反應、依從性不佳、克拉黴素和甲硝唑耐藥率高、以及較高的治療費用。
為了應對上述問題，PPI-阿莫西林二聯方案再次被提上日程。20世紀80年代就進行過奧美拉唑-阿莫西林雙藥方案的探索，但Hp根除率僅為55%~62%。近年，研究者對二聯方案的藥物劑量和給藥頻率進行了改良，獲得了較高的Hp根治率。本文分享陸軍軍醫大學大坪醫院蘭春慧副教授等發表的有關中國大陸人群雙聯高劑量根治Hp方案的研究，並討論這一方案的臨床優勢。
研究設計
2017年1月至12月，蘭春慧副教授團隊在陸軍軍醫大學大坪醫院篩選並納入了232例18~65歲胃鏡確診胃炎且Hp陽性的患者，患者既往未接受過Hp根治治療。患者以1∶1隨機分配給予14天改良二聯方案（艾司奧美拉唑20 mg qid+阿莫西林750 mg qid）或含鉍劑四聯方案（艾司奧美拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀1 g+阿莫西林1 g+克拉黴素500 mg，bid）。
在14天治療期間，所有患者被要求記錄治療依從性和不良反應，治療後4~6周隨訪確認Hp根治的療效。研究的主要終點為Hp根除率，次要終點包括治療依從性、不良反應、治療費用。研究中還進行了CYP2C19、IL-1B 511和Hp VacA基因型和抗生素耐藥性測定。
主要結果
分析顯示，兩種治療方案組患者基線特徵大多數無顯著差異，僅改良二聯治療組既往飲酒比例顯著較高（35.3%對22.4%）。研究者對Hp根除率分別進行了意向治療（ITT）、基於方案治療（PP）和改良意向治療（MITT）分析。
ITT分析顯示，改良二聯治療組和含鉍劑四聯治療組的Hp根除率分別為87.9%和89.7%；PP分析顯示，兩組Hp根除率分別為91.1%和91.2%；MITT分析顯示，兩組Hp根除率分別為91.1%和90.4%。組間均無顯著差異。
表 Hp根治率分析結果
基因型多態性分析顯示，CYP2C19（慢代謝、中間代謝、快代謝、強代謝）、IL-1B-511（TT、C/C和C/T）和Hp VacA（m1鏈和m2鏈）多態性對Hp根除率無顯著影響。但同時也發現，改良二聯治療組的高劑量和服藥頻率似乎減輕了CYP2C19和IL-1B-511基因型對治療轉歸的影響，該組不同基因型的根除率更為接近，而含鉍劑四聯方案組則有更大差別（表2）。
表2 改良二聯治療組減輕了CYP2C19和IL-1B-511基因型對治療轉歸的影響
抗生素耐藥性分析顯示（表3），研究總體耐藥率為：克拉黴素29.7%、阿莫西林0、左氧氟沙星39.7%、呋喃唑酮0、四環素0、甲硝唑96.6%。改良二聯治療組克拉黴素耐藥、克拉黴素/甲硝唑雙重耐藥、克拉黴素/左氧氟沙星雙重耐藥、克拉黴素/甲硝唑/左氧氟沙星三重耐藥率均較含鉍劑四聯方案顯著更高。不過，研究未觀察到抗生素耐藥率的差異對兩組Hp根除率產生影響。
表3 抗生素耐藥率分析
研究中觀察到的不良反應主要包括噁心、腹瀉、頭暈、味覺改變、皮疹、黑舌、黑便等。不良反應發生時間很短，治療結束後消失。分析表明，改良二聯治療組的不良反應發生率較含鉍劑四聯治療組顯著較低（6.3%對22.8%，P＜0.001）；特別是，後者的味覺改變為12.3%，而改良二聯治療為0。含鉍劑四聯治療組有2例患者因嚴重皮疹和味覺改變退出治療，而改良二聯治療組無人退出研究。
此外，治療費用分析顯示，改良二聯治療組治療費用為113.6美元，較含鉍劑四聯治療組（130.1美元）花費更少。
研究解析
蘭春慧副教授等進行的這項開放標籤、隨機對照臨床試驗是在中國大陸患者中進行的第一項比較14天改良二聯治療與含鉍劑四聯治療療效、不良反應、患者依從性和治療費用的研究。
該研究的主要發現為：改良二聯治療與一線含鉍劑四聯治療在治療中國患者Hp感染方面療效相當；兩種方案的患者依從性相似；改良二聯治療的總體不良反應較含鉍劑四聯方案顯著較少；改良二聯治療的治療費用較含鉍劑四聯方案顯著較低。
研究中，改良二聯治療的藥物劑量和用藥頻率更高，從而達到了相對於既往二聯方案更高的Hp根除率。其原因在於，目前已明確Hp在pH＞6時進入複製期，此時病原體對阿莫西林敏感性較高，PPI對胃酸分泌的充分和持續抑制有助於成功的Hp根除；其次，阿莫西林是一種pH依賴性抗生素，隨pH的升高，阿莫西林更穩定、最低抑菌濃度更低；此外，阿莫西林的作用也是時間依賴性的，其快速吸收、快速入血並在相對較短的時間經尿路排泄。因此，更高的劑量和更高的服藥頻率改善了Hp根除率。
研究還表明，改良二聯治療減弱了CYP2C19和IL-1B-511基因型對治療轉歸的影響。同時，與含鉍劑四聯方案相比，高劑量二聯治療組的不良反應和治療費用均較低。
近期，我國台灣研究者Wei-Chen Tai等（艾司奧美拉唑40 mg tid +阿莫西林750 mg qid）也發表了高劑量二聯方案治療Hp感染的研究結果，初治Hp的ITT和PP根除率也分別高達91.7%和95.7%。
這些研究一致證實，在中國初治患者中，高劑量和高用藥頻率的改良二聯治療在達到與一線四聯治療同等療效的同時，花費更少、不良反應更少，可成為中國Hp感染患者一線治療的可選方案。
參考文獻：
1、Angelo Zullo 2015：High-dose esomeprazole and amoxicillin dual therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a proof of concept study
2、蘭春慧2019：Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a FirstLine Treatment of Helicobacter pylori