顱內動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是導致缺血性卒中重要原因之一，不同人種之間差異明顯，亞洲人群中顱內動脈粥樣硬化性卒中患者占30%-50%，明顯高於北美人群的8%-10%1。在2月19日~21日在美國洛杉磯召開的國際卒中大會(ISC 2020)上，美國的Tanya N Turan教授對藥物治療ICAS的大型研究數據進行了系統回顧。本文將通過梳理評估抗血小板藥物治療的核心研究，來討論ICAS的藥物治療選擇。
專家簡介
徐安定教授
暨南大學附屬第一醫院/第一臨床醫學院院長
主任醫師，二級教授，博士生導師
暨南大學醫學部副主任
中國卒中學會副會長
中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會副主任委員
廣東省卒中學會會長/廣東省醫院協會副會長
中華醫學會神經病學分會委員
廣東省醫學會常委兼神經病學分會副主任委員
廣東省醫師協會副會長兼神經病學分會顧問
近10年負責國家自然科學基金及省部級各類基金等項目30餘項。主編、副主編、參編專著6部，參編本科教材2部。發表論文150餘篇，其中SCI論文52篇。參與中國腦血管病指南、系列專家共識的制定，並主持數部專家共識/指南寫作。
概述
對於症狀性顱內動脈粥樣硬化患者而言，抗血小板治療是中流砥柱之一。阿司匹林是世界範圍內應用最廣泛的抗血小板藥物，從最初評估阿司匹林單藥治療的里程碑式研究WASID開始，越來越多的研究評估了以阿司匹林為基礎的抗血小板方案對症狀性ICAS的療效。一起來看下這方面的重磅研究。
阿司匹林單藥治療
WASID研究：顱內動脈粥樣硬化狹窄的缺血性卒中患者抗栓治療的里程碑式研究，明確了阿司匹林用於ICAS治療較華法林更具優勢。
一項對比華法林和阿司匹林療效的研究，以短暫性腦缺血發作(TIA)或因≥50%顱內大動脈狹窄引起非致殘性卒中的患者為研究對象，主要研究終點是卒中(缺血性和出血性)和血管性死亡2。
在平均1.8年的隨訪期內，阿司匹林組和華法林組的主要終點事件發生率相近( 22.1% vs. 21.8% , P=0.83)。但在不良事件死亡、大出血、心肌梗死或猝死、非血管性死亡方面，阿司匹林組的發生率顯著低於華法林組。因此研究者認為，治療顱內動脈狹窄患者應優先使用阿司匹林而非華法林3。
這項研究對於顱內動脈粥樣硬化狹窄的缺血性卒中患者的抗栓治療可以稱之為是里程碑式的研究。自此，華法林退出了症狀性ICAS治療的歷史舞台。
阿司匹林+氯吡格雷
CLAIR研究：阿司匹林+氯吡格雷的雙抗治療在症狀性顱內外動脈狹窄的亞洲病人中可明顯減少微栓子數量。
一項在中國、新加坡、馬來西亞和泰國人群中的小樣本研究，結果於2010年發表在《柳葉刀神經病學》，發現阿司匹林聯合氯吡格雷與單用阿司匹林相比，可明顯減少症狀性顱內動脈或頸動脈狹窄患者的微栓子數量。聯合另一項類似小樣本CARESS的聯合分析發現聯合治療可以減少卒中的復發。因此，研究者認為值得開展進一步大型臨床試驗評估聯合治療是否確能降低卒中的發生率4。
SAMMPRIS研究：首個在高危顱內動脈狹窄患者中，比較積極藥物治療(阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板治療及風險因素管理)與積極藥物治療+介入治療(經皮腔內血管成形術及支架置入，PTAS)對復發卒中預防效果的試驗，是顱內動脈狹窄治療領域又一項里程碑式的研究。
研究主要終點為入組30天內卒中或死亡，或對符合條件的病變進行血管重建術後隨訪期內卒中或死亡，或30天後目標動脈區發生卒中。結果顯示，藥物治療+介入治療組30天卒中或死亡率較單純藥物治療組顯著升高（14.7% vs. 5.8%，P=0.002）；隨訪1年，藥物治療+介入治療組主要終點事件發生率較單純藥物治療組亦顯著升高（20.0% vs.12.2%，P=0.009）5。
SAMMPRIS研究提示以抗血小板治療為基礎的綜合干預是高危顱內動脈狹窄的首選治療方案。一方面是因為PTAS術後早期卒中的發生風險很高，另一方面是因為積極藥物治療組對卒中風險的改善超出預期。
圖1 SAMMPRIS研究的主要終點數據
阿司匹林+西洛他唑
TOSSⅡ研究：一項比較兩種雙聯抗血小板治療方案(阿司匹林+西洛他唑 vs.阿司匹林+氯吡格雷)治療症狀性ICAS療效的研究。結果發現西洛他唑組9.3%和氯吡格雷組15.5%的患者ICAS出現進展，但差異無統計學意義(P=0.092)。然而，在阿司匹林基礎上聯合西洛他唑較聯合氯吡格雷，狹窄的總體變化更為有利(即進展更少，改善更多)(P=0.049)6。
阿司匹林+替格瑞洛
PRINCE研究：一項在中國26個中心進行的前瞻性Ⅱ期臨床試驗，在輕型卒中和TIA患者(尤其是攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者)和大動脈粥樣硬化患者中，觀察阿司匹林+替格瑞洛在減少90天血小板高反應性和卒中復發方面是否優於阿司匹林+氯吡格雷。
結果顯示，使用阿司匹林聯合替格瑞洛治療的患者與阿司匹林聯合氯吡格雷治療相比，前者血小板高反應性比例更低(12.5% vs. 29.7%)，尤其是那些攜帶CYP2C19功能喪失等位基因的患者。卒中發生率在阿司匹林+替格瑞洛和阿司匹林+氯吡格雷兩組無顯著差異(6.3% vs. 8.8%，P=0.20)。這項研究的結果需在大規模、三期試驗和不同人群中進一步評估7。
阿司匹林+利伐沙班
COMPASS研究：評估利伐沙班單獨或聯合阿司匹林對穩定性心血管疾病患者是否比單獨阿司匹林能更有效地預防大血管事件。研究納入27395名患有穩定的動脈粥樣硬化性血管疾病的受試者，分別服用阿司匹林+利伐沙班、利伐沙班、阿司匹林。主要結果是心血管死亡、卒中或心肌梗死。平均隨訪23個月，該研究因阿司匹林聯合利伐沙班組的優越性而停止8。其中，卒中發生率在阿司匹林聯合利伐沙班組和阿司匹林單藥組分別為0.9%和1.6%，HR=0.58，P<0.001，說明聯合治療使卒中風險降低42%。結果證實：對於穩定的動脈粥樣硬化性心腦血管病患者，阿司匹林聯合低劑量利伐沙班可顯著降低心腦血管事件風險，包括卒中發生率。
圖2 COMPASS研究的主要研究結果
專家點評
2014年中國症狀性顱內大動脈狹窄與閉塞研究(CICAS)結果顯示，中國缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者中顱內動脈粥樣硬化發生率為46.6%，伴有ICAS的患者症狀更重、住院時間更長，卒中復發率更高，且隨狹窄程度的增加復發率升高1。因此，根據最新研究數據探討疾病的優化管理方式，對國內ICAS診療現狀而言十分必要。
SAMMPRIS研究提示Wingspan支架置入術後早期卒中發生風險高，同時明確了以阿司匹林為基礎的雙抗方案在ICAS治療中的重要地位。
阿司匹林是目前世界範圍內應用最為廣泛的抗血小板藥物1，其作為抗炎、解熱鎮痛藥物在臨床上應用已有上百年歷史，作為抗血小板聚集藥物發揮抗栓作用也有幾十年的歷史。過去20年，其他抗血小板藥物單藥或聯合治療在顱內動脈狹窄患者中開展的研究陸續發布，為疾病管理提供了更多信息。
1. WASID研究是在1999至2003年間開展的，最早明確了阿司匹林在治療症狀性顱內動脈粥樣硬化疾病方面的優勢。
2. 為探索最佳治療方案，以阿司匹林為基礎的雙抗治療方案研究陸續開展。2005年發表的CARESS研究和2010年發表的CLAIR研究提示阿司匹林+氯吡格雷的雙抗治療在症狀性顱內動脈狹窄患者中的有效性4。聯合SAMMPRIS研究結果，這兩種藥物的雙抗治療方案（聯合應用時間90天），也是當前我們顱內大動脈狹窄引起的卒中或TIA治療中常用的二級預防藥物組合，獲得各國指南推薦。
3. 西洛他唑最早由日本研發，相關研究也主要在日韓人群中進行，包括TOSS、TOSSⅡ和CATHARSIS等研究。這些結果總體上證明了阿司匹林+西洛他唑雙抗療法在減輕ICAS進展方面優於單藥治療，但雙聯方案阿司匹林+西洛他唑與阿司匹林+氯吡格雷作用相近。
4. 替格瑞洛在卒中領域的大型III期臨床試驗主要是2016年發表的SOCRATES研究，結果證明在降低卒中、心肌梗死和死亡的風險方面，替格瑞洛單藥治療不優於阿司匹林9，因此替格瑞洛至今未申請卒中預防相關適應症。PRINCE研究顯示血小板高反應性的患者比例方面，替格瑞洛低於氯吡格雷，但實驗室指標與臨床事件的一致性尚不能確定，還需更大規模的Ⅲ期臨床試驗來驗證。總體上替格瑞洛目前僅有在急性冠脈綜合徵方面的適應症，在神經領域的應用前景還需進一步研究結果說明。
5. 利伐沙班單獨或聯合阿司匹林的重磅研究COMPASS最早在2017年的ESC大會上揭曉，同期發表於《新英格蘭醫學雜誌》。該研究證實了阿司匹林聯合低劑量利伐沙班在穩定的動脈粥樣硬化性心血管病患者中可降低卒中風險，其在ICAS患者中的結果期待後續研究為我們揭曉。
小結
通過上述回顧的核心研究發現：以阿司匹林為基礎的單藥或雙聯抗血小板治療，在症狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的治療中仍具有重要地位。
參考文獻：
1. 中國卒中學會，等. 中國卒中雜誌. 2018;13(6):594-604.
2. Warfarin-AspirinSymptomatic Intracranial Disease (WASID) Trial Investigators. Neuroepidemiology.2003;22(2):106-17.
3. MI Chimowitz, etal. N Engl J Med. 2005;352(13):1305-16.
4. Wong KS, et al.Lancet Neurol. 2010;9(5):489-97.
5. Chimowitz MI, etal. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11): 993–1003.
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