近年來癌症基因組學領域的研究不斷發展，免疫治療成為新的治療方案。微衛星不穩定性（MSI）是指導免疫治療的重要生物標誌物。2017年5月，FDA批准帕博利珠單抗用於治療MSI-H/dMMR實體瘤患者，這些患者在先前治療後出現疾病進展。值得注意的是，這是FDA批准的第一種僅基於生物標記物狀態而非癌症解剖部位的癌症治療方法。
然而，儘管最初從免疫治療中顯著獲益，患者有可能對免疫治療產生獲得性耐藥性，隨後疾病進展。因此，在免疫腫瘤學領域，克服免疫治療獲得性耐藥的需求尚未得到滿足。本文描述了一例MSI-H晚期宮頸癌患者，在發生帕博利珠單抗獲得性耐藥後，從納武利尤單抗聯合伊匹木單抗免疫治療中顯著獲益，是第一例此類病例。
病例
一名60歲女性，有既往吸煙史（每天5包），人乳頭瘤病毒（HPV）陰性，反映陰道出血持續1個月。盆腔檢查發現宮頸中央有一個大的易碎病灶。宮頸活檢顯示低分化浸潤性鱗狀細胞癌。正電子發射斷層掃描（PET-CT）顯示一個大的脫氧葡萄糖（FDG）濃聚宮頸腫塊侵入子宮體，無遠處轉移。患者被診斷為IB1期宮頸鱗狀細胞癌。患者開始接受同步放化療，45 Gy 分25次，接著每周一次輸注順鉑，隨後高劑量率近距離放療。
6個月後，患者接受了1個月的延伸野放療聯合順鉑化療來治療新發現的主動脈周圍淋巴結鏈。治療2個月後進行的PET-CT檢查顯示主動脈旁淋巴結疾病緩解。然而，也顯示有一個1.1厘米的新的左肺門周圍結節攝取FDG。5個月後進行的PET-CT顯示左肺門周圍腫塊變大（4.0厘米）和很多高代謝肺結節。因此，決定將系統治療方案改為紫杉醇加貝伐珠單抗治療。紫杉醇加貝伐珠單抗治療2個月後進行的PET-CT顯示左肺門周圍腫塊顯著縮小，代謝顯著降低，肺結節縮小減少，根據RECIST 1.1評估為部分緩解（圖1A）。患者繼續接受紫杉醇和貝伐珠單抗聯合治療。
圖1. MSI-H宮頸癌患者接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗免疫治療的影像
然而，第4個月的PET-CT隨訪顯示，左肺上葉前段有一個新的FDG攝取病灶，左肺門周圍腫塊穩定。腹膜後淋巴結代謝增加，左側宮頸局部復發。因此，改用拓撲替康治療。然而，由於出現貧血和血小板減少需要輸血，一個月後停止了該療法。
NGS對循環腫瘤DNA的測序檢出PIK3CA E542Q突變（1.8%，變異等位基因頻率）。FoundationOne檢測顯示腫瘤突變負荷（TMB）高（24 Muts/Mb）和MSI-H/dMMR。免疫組化顯示腫瘤/免疫細胞（腫瘤比例評分，綜合陽性評分）PD-L1表達陰性。
鑒於MSI-H，患者開始接受帕博利珠單抗免疫治療，200 mg，每3周1次。在接受帕博利珠單抗治療的16個月中，患者達到部分緩解，隨後疾病穩定（圖1B）。然而，在第16個月時，出現疾病進展，左肺上葉腫塊增大（圖1C）。考慮到患者耐受免疫治療，開始進行雙免疫治療，納武利尤單抗（3 mg/kg，每2周1次）加伊匹木單抗（1 mg/kg，每6周1次），以克服免疫治療的耐藥性。6周後，隨訪CT掃描顯示深度緩解（RECIST 1.1）。左肺腫塊顯著縮小，從72mm變為10mm囊性灶（圖1D），其他亞厘米結節保持穩定。
隨訪CT掃描顯示病灶有纖維化改變，至今兩年多仍持續獲益（圖1E）。患者出現了免疫治療毒副反應，包括急性胰腺炎、結腸炎和腎上腺功能不全，這些都已完全解決。目前，患者還在繼續雙免疫治療，沒有報告其他症狀。
討論
本文描述了一例MSI-H晚期宮頸癌患者，在出現獲得性耐藥後，從納武利尤單抗聯合伊匹木單抗免疫治療中顯著獲益。據我們所知，這是第一例此類病例報告。宮頸癌是全球女性第四大常見癌症，大多數病例與HPV感染有關。最近，在KEYNOTE-158研究證明了帕博利珠單抗在多種實體瘤中的安全性和抗腫瘤活性後，帕博利珠單抗已被納入復發性宮頸癌的二線系統治療方案（NCT02628067）。然而，目前PD-1抑制劑獲得性耐藥後的復發性宮頸癌的治療選擇有限，克服免疫治療的耐藥性的需求尚未得到滿足。本文病例強調了對PD-1抑制劑產生獲得性耐藥的晚期宮頸癌患者或任何MSI-H實體瘤患者進行序貫聯合免疫治療的潛在益處。
目前有10項正在進行的前瞻性研究，探索的是對PD-1抑制劑單藥治療後出現疾病進展的患者進行聯合免疫治療的安全性和有效性（表1）。其中四項研究公布了中期結果，顯示了聯合免疫治療在NSCLC，晚期黑色素瘤和轉移性尿路上皮癌患者中的總體耐受性和抗腫瘤活性。一項研究對先前PD-1/PD-L1單藥治療產生原發性或獲得性耐藥的NSCLC患者進行靜脈注射度伐利尤單抗（20 mg/kg，每4周1次）和靜脈注射替西木單抗（1 mg/kg，每4周1次），中期結果顯示原發性耐藥組客觀緩解率（ORR）為2/38（5.3%），獲得性耐藥組為2/40（5%）。該研究還報告了原發性耐藥組的疾病控制率（DCR）為8/38（21.1%），獲得性耐藥組為9/40（22.5%）。原發性和獲得性耐藥患者的ORR和DCR都相似（NCT02000947）。另一項涉及17名黑色素瘤患者的研究顯示，在經FDA批准的PD-1單抗單藥治療出現疾病進展後，先進行4個周期的帕博利珠單抗和伊匹木單抗治療，再進行帕博利珠單抗單藥治療，有較高的應答率。該研究報告了ORR為8/17（47%），DCR為13/17（76%）（NCT02743819）。在一項關於轉移性尿路上皮癌的研究中，21名患者在經納武利尤單抗單藥治療出現疾病進展後，接受了4個周期的納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療，中期結果顯示ORR為4/21（19%）（NCT02553642）。此外，有研究表明，聯合免疫治療的耐受性良好。在NSCLC組中，28%的患者出現3-4級免疫相關不良反應（AEs）；在黑色素瘤組中，14%的患者出現3-4級AEs（NCT02000947，NCT02743819）。與這兩項研究相比，轉移性尿路上皮癌組的3-4級AEs發生率相對較高，為43%。然而，儘管轉移性尿路上皮癌中3-4級AEs發生率較高，但44%的出現3-4級AEs的患者得到超過3個月的疾病控制，這表明雙重免疫治療的益處可能大於發生高級別AEs的潛在風險（NCT02553642）。Lung Master Protocol（Lung-MAP）試驗研究的是靶向治療和免疫治療對鱗狀NSCLC的療效。在子研究S1400F中，30名患者接受了4個周期的度伐利尤單抗和替西木單抗聯合治療。度伐利尤單抗靶向PD-L1，替西木單抗靶向CTLA-4。患者接受過≥24周的PD-(L)1單藥治療，出現疾病進展。中期結果顯示ORR為0/30（0%），DCR為14/30（47%）。PD-1和CTLA-4雙免疫治療不能使患者獲得緩解，然而47%的DCR具有臨床意義。33%的患者出現3-4級AEs。
表1. 臨床試驗評估PD-1/PD-L1抑制劑加CTLA-4抑制劑雙免疫治療在PD-1/PD-L1抑制劑獲得性耐藥後的療
回顧性研究和病例報告描述了在經PD-1/PD-L1單藥治療出現疾病進展後接受PD-1抑制劑加CTLA-4抑制劑治療的患者情況（表2）。三項對晚期黑色素瘤患者的回顧性研究表明了雙免疫治療的有效性，DCR分別為33%、47.4%和60%。其中兩項研究顯示總生存率（OSR）分別為68.5%和55%。在經PD-1/PD-L1單藥治療出現疾病進展後，5名患者接受了納武利尤單抗和伊匹木單抗雙重聯合免疫治療，其中有4例晚期黑色素瘤病例。三名患者在接受3到4劑雙重治療後達到部分緩解（PR）。一名患者在第8周時出現混合反應，隨後得到6個月的持續獲益。另一名患者獲得6個月的代謝緩解，PET-CT掃描顯示攝取降低，腫瘤標誌物下降。
表2. 在經PD-1/PD-L1單藥治療出現疾病進展後，接受PD-1抑制劑加CTLA-4抑制劑治療患者的回顧性研究和病例
還有一項研究呈現了第一例MSI-H腫瘤PD-1抑制劑單藥治療失敗後聯合免疫治療獲益的病例，其重要性在於患者經其他兩種PD-1抑制劑治療出現疾病進展後對不同免疫治療的反應。此項研究中，患者出現轉移性結直腸癌和尿路上皮癌。由於兩種腫瘤均缺乏MSH-2和MSH-6蛋白表達，患者被診斷為林奇綜合徵，一種MMR缺陷導致的遺傳性疾病。患者隨後接受了帕博利珠單抗治療，阿特珠單抗治療，最後接受了4個周期的每3周1次納武利尤單抗（3 mg/kg）和伊匹木單抗（1 mg/kg）聯合免疫治療，然後每4周1次納武利尤單抗（3 mg/kg）單藥治療。患者經雙免疫治療持續獲益超過7個月。
PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療耐藥後，聯合免疫治療的療效因不同癌症類型而異。例如，有關黑色素瘤的前瞻性研究顯示DCR為76%，顯著高於NSCLC和轉移性尿路上皮癌的DCR（分別為21.8%和19%）。此外，在黑色素瘤組的回顧性研究中，DCR為33%到60%不等，仍然高於前瞻性研究中NSCLC和轉移性尿路上皮癌的DCR。這些研究結果表明，在這3種組織學中，黑色素瘤的有效率最高。因此，在臨床中，黑色素瘤患者PD-1抑制劑單藥治療失敗時，應考慮聯合免疫治療。
此項研究的結果促使我們確定一類患者，此類患者也可能獲益於聯合免疫治療，克服PD-1治療獲得性耐藥。前瞻性和回顧性研究表明，在單一免疫治療獲得性耐藥後，使用聯合免疫治療具有抗腫瘤作用，儘管這些研究關注的是具有高TMB的腫瘤，主要體現在3種具有高TMB的有免疫源性的腫瘤（黑色素瘤、肺和膀胱）。因此，我們推測，聯合免疫治療對象可以從對單一免疫治療耐藥的患者擴大到其他具有高TMB和/或MSI-H的腫瘤患者，MSI-H腫瘤患者可能從聯合免疫治療中獲得臨床益處。
到目前為止，我們還沒有發現有臨床試驗研究PD-1和CTLA-4雙免疫治療對經PD-1抑制劑治療出現疾病進展的MSI-H腫瘤患者的療效。我們團隊正在設計一項前瞻性臨床試驗，對經PD-1抑制劑治療出現疾病進展的MSI-H腫瘤患者進行雙免疫治療，以證明雙免疫治療的療效。為了更好地了解雙免疫治療在免疫耐藥情況下的作用，有必要進行此類研究。
參考文獻：
Gim G, Kim Y, Park Y, Kim MJ, Nam M, Yang W, Duarte SE, Jung CM, Vagia E, Viveiros P, Chae YK. Response to Nivolumab and Ipilimumab in Microsatellite Instability-High (MSI-H) Cervical Carcinoma with Acquired Resistance to Pembrolizumab: A Case Report and Literature Review. Oncologist. 2022 Jul 5;27(7):525-531. doi: 10.1093/oncolo/oyac095. PMID: 35640145; PMCID: PMC9256028.