EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現顯著改善了攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者的預後，但是，耐藥性的發展仍然難以避免，根據統計，患者通常會在8-18個月內出現耐藥[1,2]。
關於耐藥的原因，目前的研究主要集中在對耐藥患者腫瘤樣本的遺傳分析上，發現了一些EGFR依賴性的耐藥機制，例如T790M和C797S突變，以及其他能夠讓腫瘤繞過EGFR途徑的改變，例如MET擴增或小細胞轉化。但這些研究結果無法解釋腫瘤出現耐藥性的時間為何有如此大的差異。
最近，一項發表在《胸科腫瘤學雜誌》（JTO）上回顧性研究[3]表明，在EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中，TP53變異與更快的EGFR TKI耐藥性發生有關，並且它可能與其他基因組變異聯合介導了耐藥突變的獲得。這一結果或許有助於科學家找到延遲耐藥性發生的新治療策略。
研究包含2005-2019年間在丹娜-法伯癌症研究所接受治療的，攜帶EGFR突變的轉移性NSCLC患者。研究人員記錄了患者的臨床特徵和詳細的治療史。
研究共納入了269例可分析的患者，大多數患者一線接受第一代EGFR TKI治療，94例在進展後接受奧希替尼治療。一線TKI治療的中位無進展生存期（PFS1）為10個月，後線奧希替尼治療的中位PFS（PFS-Osi）為6個月。中位總生存期（OS）為31.2個月。在124例一線TKI治療後耐藥的患者中，98例檢測到T790M突變，5例發生小細胞轉化。
在收集的腫瘤樣本中， 最常見的TKI治療前後均存在的變異是TP53變異，其次包括PRKDC、RB1、KMT2D和NKX2-1的變異。
為了確定這些並發變異對TKI治療結果的影響，研究人員對治療前即存在的遺傳變異與PFS1的關係進行了Cox風險分析。 TP53變異是與PFS1縮短關聯最大的，同時，SETBP1和MET也與PFS1縮短風險增加有關。
TP53等基因變異與PFS1的關係
在原發性進展性疾病患者中，高水平的MET擴增是唯一富集的變異，與奧希替尼治療前，一線治療後發生進展的較差的PFS-Osi有關的基因變異包括 MET、APC和ERBB4變異。 如果考慮所有治療時間點的患者腫瘤樣本的話，TP53變異也是最常見的與OS有關的變異。
從這些結果中可以看出，TP53變異的存在感實在是很強，為什麼TP53變異總是和生存期縮短有很大的關聯？
研究人員發現， 不僅治療前即存在的TP53變異與PFS1縮短有關，任何時間點檢測到TP53變異的患者PFS1均縮短，而且PFS-Osi和OS也有縮短的趨勢。
任何時間檢測到的TP53變異（黃）與PFS1、PFS-Osi和OS縮短有關
幾乎所有原發進展患者都攜帶治療前TP53變異，而TP53變異和野生型的患者腫瘤響應評估結果相似，即使是完全響應或部分響應的患者中，攜帶TP53變異的腫瘤進展發生也更早，這表明， TP53加速了耐藥性的發展，而不是改變了腫瘤對TKI治療響應的可能性或深度。
那麼，TP53是如何加速的？研究人員首先發現，在攜帶TP53變異和野生型的患者中，耐藥的主要原因都是EGFR T790M突變，因此，TP53變異的作用與EGFR耐藥突變的類型無關。排除了這一因素後，他們認為，最大的嫌疑在增加基因組不穩定性或特定的誘變模式之間，因為這兩者最有可能是耐藥性發展中與耐藥突變機制無關的驅動因素。
研究人員發現， 攜帶TP53突變的腫瘤樣本具有更高的腫瘤突變負荷（TMB） （中位數8.47 vs. 6.84，p=0.00051），利用TCGA資料庫的全外顯子組測序（WES）數據，研究人員驗證了這一發現，無論是一般腫瘤樣本，還是存在EGFR突變的腫瘤樣本，攜帶TP53突變的TMB、拷貝數負荷和非整倍體都更高。
為了進一步表征TP53突變增加腫瘤突變積累的過程，研究人員分析了隊列的突變特徵。攜帶TP53突變的樣本有更高比例的特徵4（吸煙誘導的突變）和特徵5（T＞C替換），TCGA資料庫的分析結果也發現了高比例的特徵4。在TP53突變和野生型的腫瘤樣本中，治療後唯一顯著變化的均為特徵1（5-甲基胞嘧啶脫氨基）比例增加。因此， TP53變異與基因組不穩定和誘變潛力增加有關，與不同的突變過程無關。
另外，此前有研究表明，細胞周期的改變與PFS縮短有關[4,5]，然而研究人員一開始沒有發現CDK4/6擴增或更廣泛地細胞周期改變對生存期的獨立影響，但是結合TP53變異情況來看的話，就不一樣了， TP53/細胞周期共突變的患者明顯預後更差。
CDK4/6和TP53共突變的PFS1（A）和OS（B）；
廣泛細胞周期和TP53共突變的PFS1（C）和OS（D）（WT為野生型，MT為突變型）
總的來說，這項研究表明，在NSCLC中，在EGFR突變的基礎上，攜帶TP53變異與更快的耐藥性發展有關，這與EGFR耐藥性突變的類型無關，而主要是由於增加了基因組不穩定性或誘變潛力，從而縮短患者生存期。
這一研究結果也提示臨床醫生，為攜帶TP53變異的EGFR突變型NSCLC患者提供強化治療的必要性。未來進一步探索並發突變的影響可能能夠為患者提供聯合治療策略，以延遲耐藥發生，延長EGFR靶向治療的初始獲益持續時間。
參考文獻：
[2] Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England journal of medicine, 2018, 378(2): 113-125.
[3] Vokes N I, Chambers E, Nguyen T, et al. Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022.
[5] Blakely C M, Watkins T B K, Wu W, et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers[J]. Nature genetics, 2017, 49(12): 1693-1704.
本文作者丨應雨妍