「病毒」二字，讓人談之色變。
1915年前後，研究人員發現，細菌體內也存在被病毒寄生的現象。經深入研究後，一種新型病毒正式為人所知，且該病毒還具有隻感染細菌、不侵害其他生物的「特異功能」。現在，我們一般稱其為噬菌體（Bacteriophage）。這種專門侵染細菌的「專一」病毒，在進行生物防治和治療人類疾病方面可是一把好手。
隨著研究的深入，噬菌體的功用也更多地被開發出來，醫療、農業、食品……不一而足，小小的噬菌體在食物系統中扮演了越來越重要的角色。接下來，35斗將帶領諸君一起，去認識這個我們身邊既熟悉又陌生的「朋友」。
一、初識噬菌體，揭開它的神秘「面紗」
噬菌體並非「尋尋覓覓尋不得」，相反，它在我們生活中較為常見。通常，噬菌體與細菌「相伴相生」，尤其常見於細菌群落中，在泥土中、動物內臟中你都能發現它的身影，海洋更是噬菌體的「溫床」，世界上噬菌體蘊含最豐富的地方便是海水。
如同其他病毒一般，噬菌體擁有極為「瘦小」的身材，能順利通過細菌濾器。其侵染細菌的過程一般分為如下步驟。
細菌首先經歷的是感染階段，噬菌體的吸附位點會與細菌的受體位點進行結合，之後，具有溶菌酶活性的尾管能將細菌的細胞壁溶解，「缺口」打開後，收縮的尾鞘得以伸入細胞壁內，如同注射器的注射動作一般，將核酸注入細菌內部。
之後，就進入到了感染階段。噬菌體DNA進入細菌細胞後，會「命令」細菌的DNA停止合成，酶的合成也在其間受到阻礙，細菌也逐漸交出了細胞代謝的「控制權」，此時，寄主細胞中的物質都皆為噬菌體所用。藉助細菌體內的「工具」，噬菌體能在細菌內複製子代噬菌體的DNA和蛋白質，對其進行「打包」和「裝配」後，完整的噬菌體顆粒就形成了。
最後是成熟階段。噬菌體在宿主細胞中生長繁殖，當子代噬菌體達到一定數量後，便能引起細胞壁破裂，並導致細菌的裂解，以便從中釋放新的噬菌體。接下來，噬菌體將帶著新生的「子子孫孫」們繼續「攻占」細菌細胞，開疆拓土。
噬菌體的工作機制能令細菌「聞風喪膽」，或是對抗細菌的又一有效手段，但任何事物都有兩面性，儘管使用噬菌體能夠給我們帶來諸多好處，可使用噬菌體的缺點我們還是不能視而不見。
圖：噬菌體優缺點一覽 資料來源：據公開資料整理
二、噬菌體與抗生素的互補
噬菌體與抗生素皆是對抗細菌的「利刃」，百年來，人類都未停止過對它們的研究。
噬菌體的出現早於抗生素。1896年，英國科學家Hankin在計數Ganges河流中的霍亂弧菌時發現河水中存在某種抗菌物質，這是噬菌體首次在歷史舞台上出現。1917年，法裔加拿大細菌學家為「噬菌體」賦予了姓名。1919年，噬菌體療法誕生，1920年，噬菌體療法成功應用於痢疾、霍亂以及黑死病等疾病的防治。其後，世界上相繼出現了許多噬菌體研究和治療機構及商業化的噬菌體製劑。
二十世紀20-30年代是噬菌體療法的「黃金時期」，它被用於治療志賀氏菌病、皮膚感染、肺部感染等症狀。
1929年，英國細菌學家弗萊明發現了青黴素，之後，不同種類的抗生素陸續問世，半合成、甚至是全化學合成的廣譜抗生素迅速成為有效的控制細菌感染的藥物手段。隨著抗生素的廣泛使用以及噬菌體療法在臨床應用中的一些早期失敗，抗生素療法成為了用於人體細菌感染治療和動、植物養殖的主流方式，這也導致了噬菌體療法基本從市場退出。這時，人們天真的以為找到了打敗細菌的方法，並放出了「讓細菌感染從此消失」的豪言壯語，殊不知，人類與細菌的「戰爭」才剛剛開始。
2000年起，新抗生素的發現數量逐年減少，且投入成本也越來越高；世界衛生組織每年發布「備選抗生素報告」，評估處於臨床測試階段以及早期產品開發階段的抗生素。2020年的「備選抗生素報告」顯示，全球備選藥物開發近乎處於靜止的狀態。「無藥可用」並非危言聳聽，而是擺在人類面前亟待解決的現實問題。研究人員還發現，抗生素靶向性較差，會無差別對人體和動植物體內的有益細菌進行攻擊。同時，隨著抗生素的濫用，能對多種抗生素都能產生耐藥性的「超級細菌」逐漸出現，2016年，世界衛生組織發布的報告中指出，到2050年，抗菌素耐藥每年將導致1000萬人死亡，相當於每3秒鐘就有1人離去，高於癌症的死亡率。
全國獸藥殘留專家委員會委員卜仕金曾表達過濫用抗生素的擔憂，「全球每年消耗的抗生素總量90%用在了食源動物身上，致使細菌耐藥性和藥物殘留等問題日益突出。」動物體內殘留的抗生素不僅會影響到動物的生長繁殖與生產性能的發揮，而且會降低畜禽水產品的品質，對動物性食品質量造成極大的影響，還會給公共衛生安全與人類健康埋下隱患。
在嚴峻的形勢下，作為抗生素的有效替代品，噬菌體再次回到了人們的視線中。
噬菌體能補足抗生素在某些方面的「短板」。如果將抗生素比做擁有大範圍殺傷力的「炮彈」，那噬菌體則是訓練有素的狙擊手，只會定向清除對人體有害的細菌。根據專家學者的說法，在農業領域中，噬菌體的過度使用基本不會產生太大的問題。理論表明，噬菌體具有「自醫性」，農業從業者需要提供一定數量的病毒，才能使病毒到達動物小腸內的特定細菌體內。發揮作用後，作為活性生物製劑的它，還能靈活調整自身數量，可謂是益處多多。
據統計，全球殺細菌劑市場將以4.6%的年復合增長率增長，2022年市場價值將達到118.8億美元，這其中，必有部分市場可以被噬菌體產品占據。（資料來源：世界農化網-《2025年全球生物農藥市場規模將達到95億美金》）
儘管在與細菌的「抗爭」中，噬菌體有著光明的應用前景，但綜合來說，以噬菌體完全替代抗生素似乎有些行不通。抗生素便宜且穩定的特質讓它廣受追捧。相比之下，噬菌體的「挑剔」是人們還未大量使用它的原因，畢竟一旦離開宿主細胞，它們就將失活。
噬菌體管理標準的制定也是一大難題，必須遵循生物製藥的一般規程和執行標準。但由於噬菌體與其他生物藥的差異性，相關標準的制定存在諸多困難。首先是噬菌體在複製過程中可能會發生變異。其次，噬菌體含有蛋白質及核酸, 在多數情況下，其成分和功能對人們而言相對陌生, 不同批次生產的產品也可能存在差異。最後，細菌也會產生變異，進而對噬菌體藥物產生耐受性，藥物或在短時間內失效。
因此，噬菌體類生物藥物或需單獨的質量管理和質量控制標準。但令人唏噓的是，儘管噬菌體的應用很早，但目前為止我國尚未制定農藥噬菌體製劑的質量管控標準。
未來，噬菌體與抗生素「齊頭並進」混合使用或是大趨勢。
三、國外農用噬菌體農用企業一覽
表：國外部分生產農藥噬菌體企業情況一覽 資料來源：據公開資料收集
EpiBiome
EpiBiome是一家精密微生物組工程公司，開發用於農業和人類健康的小分子抗生素的替代品。企業成立於2013年11月1日位於美國加利福尼亞州南舊金山，創始人為Aeron Tynes Hammack, Christina Tsai, Hsiao Lee, Nick Conley。
EpiBiome開發出了一款用於治療奶牛乳腺炎的噬菌體混合物製劑。奶牛患上乳腺炎後，對奶質和奶量的影響都很大。研究人員通過從牧場的地面徑流和下水道中尋找噬菌體，收集部分自然形成的噬菌體，將它們和致病菌共同培養，從而得到了強殺傷力的噬菌體。
OmniLytics（菲吉樂科美國子公司）
OmniLytics主營業務是為客戶研發用於農業、食品和水、工業等領域的病原體控制的噬菌體解決方案。深厚的沉澱和積累下的經驗以及專有配方和工藝，使得OmniLytics在市場上取得了廣泛的認可，目前，OmniLytics 每年生產和銷售的產品達數萬升。
經過了超過15年的研究，OmniLytics研發出了能夠控制細菌感染，同時還有望增加果實的大小和產量的噬菌體農藥——AgriPhage，助力種植者對作物的破壞性細菌性疾病進行預防和治療。
OmniLytics通過噬菌體技術能為人們提供細菌污染控制，對人類、動物、植物、昆蟲和有益的微動植物群沒有副作用，OmniLytics還承諾，企業的產品不會造成有害殘留物的長期積累。企業願景是為全球細菌性疾病治療提供解決方案。
目前，OmniLytics 已經開發出了有助於解決由大腸桿菌、李斯特菌和沙門氏菌引起的許多食品和水安全問題的產品，並對該產品進行了持續性測試。目前，OmniLytics 的產品已經驗證成功能夠「對抗」商業蝦棲息地中的沙門氏菌感染水和加工前牛肉上的大腸桿菌污染。
EcoPhage
拜耳與Trendlines集團聯合於2019年7月設立了EcoPhage，其團隊成員也具備廣泛的科技經驗和強大的學術背景。
EcoPhage致力於開發可持續且有效的基於噬菌體的作物保護解決方案。目前，EcoPhage採用噬菌體集合的篩選和表征方法技術篩選「超級噬菌體」，此類噬菌體的組合能夠構成高效和可持續的噬菌體混合物的基礎，並滿足抗菌作物保護的多種農產品屬性。
Certis USA
Certis USA 是一家專門從事生物產品開發解決方案的生物技術公司。
Certis USA推出的產品是農業領域中用於防治火疫病的噬菌體產品——AgriPhage-Fire Blight，2019年，該款產品的腳步便在種植季遍布華盛頓、紐約、賓夕法尼亞和密西根等地，主要功能室用於輔助蘋果和梨等作物的種植，產品能為解決火疫病的抗性問題提供助力。除此之外，Certis USA還在美國當地推出了防治柑橘潰瘍病的AgriPhage Citrus Canker，該噬菌體產品可用於有機種植，且能與一些常用殺菌劑、液體肥料、除草劑和殺蟲劑桶混使用。（資料來源：世界農化網《2019年全球生物農藥熱門事件及行業發展見解》）
四、國內噬菌體農藥企業一覽
表：國內部分生產農藥噬菌體企業情況一覽 資料來源：據公開資料收集
菲吉樂科
菲吉樂科農業健康（以下簡稱：菲吉樂科）也在為解決抗生素耐藥細菌性問題而努力，企業產品已經在作物科學、動物健康、食品安全及飼料添加劑這四個領域發揮了作用。
菲吉樂科開發的飼料添加劑和治療用製劑是抗生素的安全、有效、環保的替代品。作為世界領先的農業噬菌體解決方案公司，菲吉樂科已經對畜禽、水產等養殖動物的健康提供了強力的保障。
OmniLytics（菲吉樂科美國子公司）所開發的產品已經在作物科學和食品安全方面發揮了極大的作作用，對於動物健康方面，菲吉樂科也沒有鬆懈，目前已開發出對抗雞、仔豬、奶牛和蝦相關疾病的噬菌體產品，同時，菲吉樂科農業健康也正在投入大量資源來生產系列噬菌體增強型飼料添加劑。
圖：菲吉樂科動物健康部分產品 圖片來源：菲吉樂科官網
目前，企業已有已有4款作物科學產品（通過美國EPA認證）、3款食品安全產品（通過美國FDA認證）在北美上市，以及6款動物健康產品在中國備案或獲批上市。此外還有多款產品處於開發階段或申報階段。為提高產品安全性，菲吉樂科今年正在或計劃在全球六大洲對新產品進行田間實地試驗。
農博菌社
公司主營業務為農用噬菌體的篩選、分離、鑑定及培養技術，並開發有價值的農用噬菌體資源並建立多樣性資源庫，企業已經收集並保藏了10000餘株特異性農用噬菌體。農博菌社還制定了農用噬菌體的企業標準，並創立了農用噬菌體療法，在國內外農用噬菌體農業應用領域這一「無人區」強勢入駐。目前，農博菌社已擁有60萬噸農用噬菌體生物製劑的年產能。
圖：農博菌社部分產品 圖片來源：農博菌社官網
農用噬菌體有諸多好處。首先，農用噬菌體能激發作物根際免疫，對土傳病害具有高度侵染性，能夠實現對土壤病原菌的「精準打擊」，提升作物產量和效益。還能重塑土壤菌群結構，恢復群落多樣性，增加有益菌數量，維持土壤健康。其次，它還能修復土壤，活土保肥。改善土壤環境，提升地溫，提高土壤保水保肥能力，減輕農藥的過量使用帶來的環境污染。（以上內容來源：http://m.3456.tv/business/nbjssw/pro/961080.html）
諾安百特
諾安百特主營業務為農業領域的噬菌體研究，目前，企業服務項目已涵蓋家禽、家畜、寵物、毛皮動物、水產、蔬菜、水果以及人類健康等眾多領域。
創新是一個企業發展的靈魂，截至2022年1月諾安百特已取得13項發明專利。企業還建立了中國最大的企業級噬菌體庫，目前，庫的規模已超過26000株。在此基礎上，企業還不斷對噬菌體開展生物學特性和基因組學分析，推進產業化進程。
企業還獨創了「諾安」模式，諾安百特為廣大養殖場戶提供了細菌管家服務，無償提供細菌培養、分離、純化、鑑定、耐藥性、噬菌體敏感性檢測服務。在龐大半成品庫的支持下，企業還能夠為養殖場戶提供噬菌體「雞尾酒療法」組方服務（為消滅多種細菌，採用的分離多種噬菌體組合在一起, 形成「雞尾酒」製劑以拓寬製劑的殺菌譜。「雞尾酒」製劑內包含的噬菌體種類數量越多, 其宿主譜覆蓋度就越大），支持產品定製，且耗時極短。
圖：諾安百特部分產品展示 圖片來源：諾安百特官網
五、科研進展迅速，為產業創新提供了「源頭」
除了上述企業的研究之外，科研院所也對農用噬菌體技術進行了大量的研究，在致病菌生物防治、抑制土壤碳礦化、獸用藥方面取得了一定的成果。我們選取了近年的部分研究成果，或可窺見其中的研究趨勢和應用進展。
表：我國近年來噬菌體方向研究取得的研究成果 資料來源：據公開資料整理
百餘年來，人們都未停止對噬菌體的研究，農用噬菌體的研究和使用已基本覆蓋動植物養殖養殖、土壤污染和食品安全等方面。
除上述研究成果外，2018年中國科學院發表的院刊《合成生物學的醫學應用研究進展》中提到，Sample6 Technologies公司利用合成生物學技術改造的噬菌體，使得噬菌體擁有了直接識別並殺死細菌，或產生特定酶來破壞細菌保護膜，從而使細菌被抗生素或機體免疫系統殺滅的強大功能。
基因編輯與合成生物學方向拓寬了噬菌體發展的道路，也讓人們看到了大力推行噬菌體療法的曙光。病毒的基因改造不僅有助於加強人們對特定基因的認識和利用，還能為研究病毒及開發對人體和動植物診療策略提供了全新的方向和思路。
噬菌體能否成為抵禦細菌「威脅」的強力手段，攪動這片「汪洋」，還請拭目以待。
參考資料：
1.《超級細菌這麼難對付，有沒有可能用噬菌體來對付超級細菌？》
2.crunchbase
3.菲吉樂科官網
4.農博菌社官網
5.諾安百特官網
6.《噬菌體治療的前世、今生與未來》
7.《飼料全面禁抗：噬菌體療法能開創替抗新局面嗎？》
8.《比抗生素更好用！對超級細菌有奇效的噬菌體，為何市場上見不到？》