奧希替尼（Osimertinib）作為首個第三代EGFR（表皮生長因子受體）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已被普遍推薦為攜帶EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的優先一線治療藥物。然而，患者會不可避免地對奧希替尼產生耐藥性。阿美替尼是第二種第三代EGFR-TKI，同樣已被批准作為一線治療藥物。本研究報告了3例患者在奧希替尼失敗後接受阿美替尼嘗試治療的患者。3例患者均獲得部分緩解（PR）。阿美替尼治療後的無進展生存期（PFS）分別為10.0、11和9.0個月（截止研究撰寫時）。儘管病例2中的患者因高血壓而死於腦出血，但在病例1和病例3中，阿美替尼仍然有效。目前的該系列病例表明，對於攜帶EGFR敏感突變的轉移性NSCLC患者在奧希替尼治療失敗後，阿美替尼可嘗試作為一種可選治療。從奧希替尼轉換到阿美替尼的治療策略值得在不久的將來進一步探索。
阿美替尼
背 景
目前，分子靶向治療已被推薦作為攜帶驅動基因變異（如EGFR突變）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療。奧希替尼作為首個第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由於其優越的療效和耐受性，通常是未經治療的EGFR突變（19號外顯子del或L858R）晚期NSCLC的首選一線治療標準。儘管患者的中位無進展生存期（mPFS）為18.9個月，但在取得初步臨床獲益後，患者會不可避免地對奧希替尼產生獲得性耐藥。然而，奧希替尼只有少數耐藥機製得到闡明，包括MET 14號外顯子跳躍突變（15%）和EGFR C797S突變（7%）。迄今為止，大多數奧希替尼耐藥機制尚未確定。因此，開發新的治療策略來解決奧希替尼的耐藥性是一個巨大的且未滿足的醫療需求。
自2019年起，中國持續研發國產第三代EGFR TKI藥物，包括阿美替尼（原奧美替尼；HS-10296）由江蘇豪森藥業集團有限公司生產，伏美替尼由上海艾力斯製藥科技有限公司生產，D0316由貝達製藥有限公司生產。2020年，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南批准阿美替尼作為T790M突變的晚期NSCLC患者的二線治療藥物。2021年，CSCO指南推薦阿美替尼作為攜帶有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療。最近，一些報道中出現了克服奧希替尼耐藥的替代方案，如布格替尼（brigatinib）單藥或與西妥昔單抗（cetuximab）聯合。CSCO關於NSCLC的指南也建議在其他EGFR-TKI治療失敗後，使用伏美替尼（furmonertinib，中國另一種第三代EGFR-TKI）治療晚期T790M陽性NSCLC。然而，2021年，伏美替尼未被列入中國基本醫療保險藥品目錄。相比之下，阿美替尼卻在目錄中。因此，九江大學附屬醫院（中國九江）嘗試使用阿美替尼治療幾例奧希替尼耐藥晚期NSCLC患者。本研究詳細報告了3例對奧希替尼產生耐藥性的患者，他們在奧希替尼耐藥後，對阿美替尼治療反應良好。
病例報告
病例1
患者女，70歲，於2021年1月就診九江大學附屬醫院，主訴咳嗽、咳痰2個月。患者持續乾咳，無發熱、盜汗、咯血。病史包括2型糖尿病、帕金森病11年，無吸煙史。未見淺表淋巴結病變，未見異常呼吸音。患者的ECOG表現評分為0分。入院時胸部CT顯示一個巨大的腫塊（3.6×3.1 cm）占據右肺下葉，並伴有少量胸腔積液（圖1A）。PET-CT成像顯示診斷時沒有骨轉移，在腦部磁共振成像（MRI）檢查中沒有發現轉移。經皮肺穿刺病理確診為浸潤性肺腺癌。高通量測序顯示EGFR 21號外顯子突變（L858R）。TNM分期為IVB（cT4N0M1c）（美國癌症聯合委員會TNM第八版）。
圖1.影像學圖像顯示患者1在整個治療期間的變化。
A.最初的CT顯示診斷時（2021年1月）右肺下葉有一個腫瘤（3.6×3.1 cm）。
B.奧希替尼治療2個月後（2021年4月），腫瘤縮小至2.8×1.8 cm。
C.奧希替尼治療5個月後（2021年7月），腫瘤增加到3.7×3.2 cm。
D.阿美替尼治療2個月後（2021年9月），腫瘤縮小至1.5×1.2 cm。
E.由於輕度急性胰腺炎，阿美替尼中斷2周後，腫瘤擴大至3.7×3.2 cm（2021年9月）。
F.恢復阿美替尼治療6周後（2021年11月），病變消失。
腫瘤位置如紅色箭頭所示。
CSCO NSCLC指南（2021年版）建議將奧希替尼和阿美替尼作為含有EGFR敏感突變的IV期NSCLC患者的一線治療方法。然而，阿美替尼不在中國基本醫療保險範圍內，而奧希替尼在中國基本醫療保險範圍內。入院後2周，患者開始服用80 mg標準劑量的奧希替尼，每日1次。2個月後，第一次療效評估顯示肺病變區域明顯減小，胸腔積液消失，表明已實現部分緩解（PR）（圖1B）。此後，每1-2個月定期評估療效。然而，在奧希替尼治療5個月後，胸部CT顯示肺原發灶明顯增大，胸腔積液再次增加（圖1C）。臨床療效結果評估為疾病進展（PD），提示存在奧希替尼耐藥。此外，在外周血樣本中檢測到EGFR基因突變：EGFR 20號外顯子T790M突變。由於患者身體狀況較差，年齡偏大，拒絕了化療聯合抗血管生成治療。
在充分溝通後，患者於2021年7月開始口服阿美替尼（每天110 mg）治療。出乎意料的是，2個月後再次獲得了顯著的PR（圖1D）。但此時患者出現輕度急性胰腺炎，暫停阿美替尼治療。患者的急性胰腺炎在2周內完全康復。2021年9月，患者主訴輕度胸悶和胸部不適。胸部CT顯示肺原發灶和胸腔積液再次進展（圖1E），重新開始阿美替尼治療。患者再次實現PR（圖1F）。截止目前，患者仍在繼續接受阿美替尼治療，病情穩定（SD）。阿美替尼的第一次和第二次PR持續時間分別為2.0和8個月。總PFS時間（定義為從阿美替尼初始治療到疾病進展的時間）為10個月（在撰寫本研究時）。
病例2
患者女，64歲，2018年5月因頭暈2周就診於九江大學附屬醫院。病人主訴有輕微噁心、嘔吐、疲倦和頭痛。無肺部症狀記錄，如咳嗽、咳痰、呼吸困難或胸痛。患者有>10年的高血壓病史，無吸煙史。胸部CT顯示右肺上下葉有兩個實體腫塊，最大直徑3.5×2.2 cm（圖2Aa和b）。隨後進行MRI平掃增強檢查，顯示雙側大腦半球、右小腦半球、基底節區和丘腦多處存在腦轉移灶（圖2Ba-c）。彩超顯示左側鎖骨上淋巴結腫大，直徑7-9 mm。脊柱及盆腔MRI發現胸骨、胸椎、腰椎及髂骨多發溶骨性病變（數據未顯示）。行支氣管鏡檢查，發現右側中間支氣管開口有一個小腫塊。活檢顯示低分化腺癌，基因檢測顯示EGFR 19del突變。根據TNM分期，患者為IVB期疾病。
圖2. 影像學顯示患者2在整個治療期間的變化。
Aa和b.胸部CT掃描顯示右肺上下葉兩個病灶，診斷時最大直徑3.5×2.2 cm（2018年5月）。
Ba-c.顱腦MRI掃描顯示診斷時多發性腦轉移（2018年5月）;
Ca和b.胸部CT證實，在奧希替尼治療19個月（2020年1月）後，肺病變（0.6×0.5 cm）部分緩解。
Da-c.腦MRI顯示，奧希替尼治療19個月後（2020年1月），腫瘤廣泛小浸潤。
Ea和b.胸部CT掃描顯示，阿美替尼治療5個月後肺病變穩定（0.5×0.5 cm）（2020年6月）。
Fa-c.腦MRI掃描證實，阿美替尼治療5個月後（2020年6月）瀰漫性腦轉移減少。
腫瘤位置如紅色箭頭所示。
根據CSCO NSCLC指南，患者入院2周後開始接受奧希替尼單藥治療（80mg），每日1次。同時，每 4 周使用 4 mg唑來膦酸進行抗骨吸收治療。2 周后，患者報告頭暈和輕度頭痛症狀消失。隨後的多次複查顯示，原發性肺和腦病變的腫瘤體積顯著減小（數據未顯示），表明有PR反應。然而，19個月後，患者因面部麻木和失語症被送入急診室。下肢的反射能力下降。胸部CT未證實肺部病變進展（圖2Ca和b），但腦部MRI顯示廣泛小腫瘤浸潤（圖2Da-c）。外周血EGFR基因檢測顯示T790M突變。明確為PD，患者拒絕接受醫生推薦的化療。
在與患者家屬充分溝通後，患者從 2020 年 1 月開始接受阿美替尼治療（每天110毫克）。1個月後，語言功能明顯恢復。計劃每1-2個月進行一次定期療效評估。由於患者依從性不太好，在開始阿美替尼治療5個月後進行第一次療效評估。胸部CT顯示肺部腫瘤病灶穩定（圖2Ea和b），並且腦MRI顯示腦部廣泛小浸潤灶已大大減少（圖2Fa-c）。此後，每1-2個月評估一次療效；然而，患者於2020年12月死於腦出血。當時，腦CT和MRI顯示顱內出血位於左半球基底神經節，除少數模糊的小浸潤轉移灶外，未發現顱內占位性病變。轉移仍處於PR狀態。值得注意的是，患者入院前血壓為180/110 mmHg，躁動2分鐘後陷入昏迷。這些症狀提示腦出血不是轉移導致的，而是由於高血壓控制不良。阿美替尼治療後PFS時間為11個月。
病例3
患者女，75歲，2020年1月轉診至九江大學附屬醫院。患者主訴咳嗽、咳痰伴右側胸痛3周，無吸煙史。胸部CT檢查顯示右上肺有一大病變，直徑4.8×4.1 cm，縱隔淋巴結腫大（圖3Aa）。腦MRI結果顯示右側額葉存在實性病變（0.8×1.0 cm）（圖3Ab和c）。CT引導下經皮細針穿刺活檢，基於下一代測序（NGS）證實浸潤性腺癌，存在EGFR 21號外顯子L858R突變。臨床TNM分期為IVB（cT4N3M1c）， ECOG評分1分。患者於2020年1月開始接受奧希替尼治療（每天80 mg）， 1個月後，臨床肺部症狀大大緩解。此後每3個月進行一次定期複查，顱部MRI和胸/腹CT檢查結果顯示PR（數據未顯示）。
圖3. 影像學顯示患者3在整個治療期間的變化。
Aa.胸部CT掃描顯示診斷時（2020年1月）右上肺病變（4.8×4.1 cm）。
Ab-c.腦MRI掃描顯示，診斷時（2020年1月），大腦右額葉（0.8×1.0 cm）有病變。
Ba.奧希替尼治療18個月（2021年8月）後，肺部病變擴大（6.7×5.3 cm）。
Bb-c.在奧希替尼治療18個月（2021年8月）後，右側額葉病變增加到1.4×1.1 cm，左側小腦（0.8×0.6 cm）出現新的病變。
Ca.胸部CT掃描顯示，在阿美替尼治療4個月後（2021年12月），肺部病變減少到4.6×2.5 cm。
Cb-c.腦MRI掃描顯示，腦病變分別減少至0.9×0.6 cm和0.4×0.3 cm（2020年12月）。
腫瘤位置如紅色箭頭所示。
然而，在2021年8月，患者出現胸痛加重和咳嗽，並伴有輕度頭暈。胸部CT顯示肺右上病變增大至6.7×5.3 cm（圖3Ba）。腦MRI證實右側額葉病變增大至1.4×1.1 cm，左側小腦出現新的病變0.8×0.6 cm（圖3Bb和c）。影像學檢查提示療效結果為PD。患者接受了第二次經皮細針穿刺活檢，再次發現浸潤性腺癌和基於NGS檢測的EGFR 20號外顯子T790M突變。在與患者家屬溝通後，患者拒絕接受化療。隨後，該患者於2021年8月開始接受阿美替尼治療（每天110毫克）。原定的療效評估是每1-2個月進行一次，但患者依從性較差，因此在開始阿美替尼治療4個月後才接受第一次療效評估。胸部CT檢查顯示肺病變縮小至4.6×2.5 cm（圖3Ca）。同樣，顱腦MRI成像顯示，右側額葉病變明顯縮小至0.8×0.5 cm，左側小腦病變縮小至0.4×0.3 cm（圖3Cb）。臨床療效評定為PR。此後，患者每1-2個月定期接受療效評估。迄今為止，患者繼續接受阿美替尼治療。阿美替尼治療後PFS時間為9個月（在撰寫本研究時）。
檢測方法
H&E和免疫組化染色
在35-37°C下，用10%中性福馬林固定肺穿刺活檢樣本 6 h。常規採樣、脫水和包埋，切片成4µm厚的樣品，室溫下用蘇木精和伊紅染色 1 h，在光學顯微鏡下觀察。同時進行免疫組化染色。
測序
從待測序的石蠟包埋組織中提取DNA，對長度為150 bp的序列進行雙端測序。使用NGS技術完成測序過程，用微量定量檢測儀測定最終文庫的上樣濃度為 1.7 pM。
討 論
作為首個第三代EGFR TKI，奧希替尼已被普遍批准作為攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療藥物。FLAURA研究顯示，使用奧希替尼作為一線治療的PFS時間為18.9個月。然而，獲得性耐藥最終會不可避免地發生。目前，只有少數奧希替尼耐藥的NSCLC患者有機會接受賽沃替尼治療MET 14號外顯子跳躍突變。含鉑化療仍然是大多數奧希替尼耐藥患者最常見的治療方法。最近，一項回顧性研究比較了奧希替尼治療失敗後EGFR突變NSCLC患者，使用奧希替尼聯合貝伐珠單抗（bevacizumab）與化療聯合貝伐珠單抗的療效差異，並得出了奧希替尼聯合貝伐珠單抗優於化療聯合貝伐珠單抗（7.0 vs. 4.9個月mPFS時間）。此外，在一些明確的病例報告中，厄洛替尼（erlotinib）聯合貝伐珠單抗可解決奧希替尼耐藥這一問題。本研究報告了對奧希替尼耐藥的晚期非小細胞肺癌EGFR敏感突變患者改用阿美替尼治療的情況。
阿美替尼是第二個第三代EGFR TKI，打破了奧希替尼在全球範圍內的壟斷使用局面。APOLLO研究招募了 244 例接受阿美替尼治療的EGFR T790M陽性NSCLC患者。ORR（客觀緩解率）為 68.9% ，DCR（疾病控制率）為 93.4% ，mPFS時間為 12.4 個月。23例可評估的中樞神經系統（CNS）轉移患者，CNS-ORR和CNS-DCR分別為 60.9% 和 91.3% 。這些結果表明，對於第一代和第二代EGFR TKI治療後疾病進展的EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者，阿美替尼是一種有效的第三代EGFR TKI。在NSCLC腦和脊髓轉移的小鼠模型中，阿美替尼很容易穿過血腦屏障並抑制腦和脊髓轉移。在AENEAS研究中，阿美替尼作為局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC的一線治療藥物，獲得了19.3個月的PFS，略高於FLAURA研究中奧希替尼獲得的18.9個月的PFS。近期網上有一項meta分析顯示，在腦轉移方面，第三代EGFR-TKI表現出明顯的優勢，阿美替尼和奧希替尼都能極好地延長腦轉移患者的PFS時間。這些研究為阿美替尼對EGFR突變NSCLC細胞的有效抗癌活性提供了強有力的支持，特別是對腦轉移。
在一項病例報告中，阿美替尼克服了轉移性NSCLC患者中與L718Q突變相關的奧希替尼耐藥。有研究人員報告，阿美替尼成功治療了奧希替尼誘導的間質性肺病和心臟毒性。這些結果提示了阿美替尼是一種潛在的藥物，可以改變奧希替尼的耐藥性，並表明阿美替尼與奧希替尼相比具有更好的安全性。在目前的病例報告中，3例患者出現了T790M突變的奧希替尼耐藥，並且沒有其他額外的基因突變，這表明沒有可用的靶向治療。因此，阿美替尼被用於治療奧希替尼耐藥晚期NSCLC患者。令人鼓舞的是，3例患者的PFS時間分別為10+、11和9+月。雖然病例2的患者死於高血壓性腦出血，但阿美替尼在這3例中是有效的，mPFS>9個月。值得注意的是，病例1的患者有急性胰腺炎發作，他很快就康復了，並且在阿美替尼治療後的一段時間內沒有再次發生，這表明阿美替尼與急性胰腺炎的發作沒有聯繫。
在奧希替尼耐藥NSCLC中，阿美替尼取得成功的機制可能由於以下部分因素：一是阿美替尼對T790M和L858R突變，以及T790M和19 del突變的一半最大抑制值分別低於奧希替尼（即0.29 vs 0.46 nmol/L，0.21 vs 0.29 nmol/L）。另一種是阿美替尼可能在一定程度上克服晚期NSCLC中奧希替尼的耐藥性。最後，阿美替尼的平均血藥濃度（110 mg/天）略高於奧希替尼（80 mg/天）（155.5 vs 138.98 ng/ml）。除此之外，對於晚期NSCLC和EGFR外顯子20插入突變的患者，有報道稱阿美替尼的PFS時間為 10.0 個月，而奧希替尼的mPFS時間僅為 2.3 個月。因此，在一定程度上，阿美替尼和奧希替尼雖然同屬第三代EGFR TKI藥物，但屬於完全不同的EGFR TKI類別。
總之，在本報告中，阿美替尼被描述為：挑戰作為EGFR敏感突變患者在奧希替尼失敗後的可選治療。本研究的局限性在於樣本量小，本回顧性研究的結論需要進一步的探索和驗證。
參考文獻：
Ding X, Ding J, Leng Z, Song Y. Aumolertinib challenge as an optional treatment in advanced non small-cell lung cancer after osimertinib failure with epidermal growth factor receptor-sensitive mutation: A case series. Oncol Lett. 2022 Sep 22;24(5):400. doi: 10.3892/ol.2022.13520. PMID: 36276494; PMCID: PMC9533661.