鼠疫桿菌從哪裡來？

導讀

三次大流行都源自中國？

帶螢光的鼠疫杆http://blogs.discovermagazine.com/dbrief/files/2016/06/Yersinia_pestis_fluorescent.jpeg

中德兩國科學家通過對全球17株鼠疫桿菌分離株的完整基因組進行分析，發現鼠疫桿菌的共同祖先可能起源於中國或附近地區，因為來自從中國分離出的鼠疫桿菌含有更多的基因突變位點。此外科學家還發現鼠疫桿菌的致命性也不是天生的，而是漸漸進化來的。

撰文 | 湯 波

責編 | 朱力遠

據北京市衛健委通報，2019年11月12日，兩位來自內蒙古自治區錫林郭勒盟的老年夫婦在北京被確診為肺鼠疫，目前與兩人密切接觸者並未觀察到異常情況，已解除醫學觀察。11月16日，內蒙古自治區錫林郭勒盟又確診1例腺鼠疫，與其密切接觸的28人被隔離，目前尚無發熱症狀。儘管連續發生鼠疫感染，不過鼠疫大流行的機率非常小。由於鼠疫曾在人類歷史上造成上億人的死亡，因而這一消息引起了公眾的普遍關注。不過，隨著科學家對鼠疫及其病原菌鼠疫桿菌的認識不斷加深，鼠疫防控也變得越來越容易，公眾不必過於擔憂。

1.曾經改變人類歷史

鼠疫為鼠疫桿菌引發的烈性傳染病，其傳播途徑以鼠蚤叮咬為主，飛沫、皮膚傷口、消化道感染等方式也可傳播，主要臨床症狀包括發熱、淋巴結腫大、肺炎、毒血症症狀等。根據症狀和發病部位不同，鼠疫可分為腺鼠疫、敗血鼠疫和肺鼠疫等類型。

這並非我國2019年首次發生鼠疫，據國家衛健委官網公布的信息顯示，今年9月，我國已報告1個鼠疫發病案例和1個死亡案例，不過當時並沒有引起關注。另外，近十年來我國共報告鼠疫發病26人，其中11人死亡，發病數和死亡數均逐年減少。全世界鼠疫發病數也呈逐年減少的趨勢，近年來只有少數國家發生鼠疫。據世界衛生組織報道，2017年馬達加斯加鼠疫發病數達2348人，死亡202人，是近年來全球最嚴重的鼠疫疫情。其實，鼠疫在世界歷史上曾發生三次大流行，死者數以億計。

自公元527年繼位以來，東羅馬帝國查士丁尼一世野心勃勃，希望能儘快恢復羅馬帝國全盛時期橫跨歐亞非大陸的榮光，他派遣軍隊四處征戰，征服了北非、義大利和西班牙等地，不過一場突如其來的瘟疫擊碎了查士丁尼的美夢。查士丁尼本人也染上了這種瘟疫，經過御醫們的積極治療得以倖存，不過他的很多臣民卻難以倖免。

據當時的歷史學家普羅科皮烏斯（Procopius）記載，瘟疫於公元541年最早出現在埃及等非洲地區，之後傳播到君士坦丁堡（現今土耳其的伊斯坦堡），隨後席捲了包括英格蘭在內的整個歐洲，以及非洲和亞洲一些地區。感染者先是發燒，後來大腿根部、腋窩等部位出現淋巴腫脹，隨之而來的是不治而亡，一些與感染者接觸的人也相繼患病死亡，高峰時期全城每天死亡人數高達5000人，甚至上萬人。這場瘟疫大爆發一直持續到公元750年前後，共造成2500萬~5000萬人死亡，歐洲人口減少了一半以上，史稱「查士丁尼瘟疫」。有歷史學家認為，查士丁尼瘟疫或是導致羅馬帝國衰落和阿拉伯國家崛起的重要原因，甚至改變了世界的格局。

沉寂600年之後，類似的瘟疫大流行捲土重來。14世紀30年代，中國、印度、中東等國家和地區率先發生瘟疫，到1347年，瘟疫經由當時海洋霸主熱那亞共和國的卡法小鎮（現為烏克蘭克里米亞境內），再次席捲整個歐洲，到1352年，歐洲人口已減少30%以上，更造成歐洲、亞洲和非洲死亡人口高達5000萬以上。在這次瘟疫大流行中，患者除了與查士丁尼瘟疫類似的症狀之外，手臂或大腿等部位還會出現黑點或淡紫色的黑斑，因此被稱為 「黑死病」。直到18世紀後期，類似瘟疫在歐洲仍然此起彼伏，只是其致命性並沒有14世紀黑死病那樣嚴重。

14世紀的黑色病患者

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離現在最近一次瘟疫大流行則是1855年始於中國雲南省，隨後擴散到廣東省、香港等地，瘟疫還沿著國際貿易路線擴散到印度、美國加州、澳大利亞等地，直到1959年才結束，造成1500萬人以上的死亡。

這場瘟疫大流行也讓人類首次揪出其背後的元兇並找到了有效的應對之策。1894年，瑞士裔法國醫生亞歷山大·耶爾森（Alexandre Yersin）首次從香港患者身上發現這場瘟疫的罪魁禍首是鼠疫桿菌，後來科學家以耶爾森的名字命名了這種致命的細菌，即鼠疫耶爾森菌。四年後，法國醫生保羅·路易斯·西蒙德（Paul-Louis Simond）在喀拉蚩發現褐鼠是鼠疫桿菌的主要寄主，而寄生在褐鼠身上的跳蚤則是該病菌的主要媒介，隨後西蒙德和同事還利用鼠疫桿菌製成滅活疫苗和減毒疫苗，對控制疫情起到一定作用。隨著抗生素的廣泛使用和隔離措施的採用，鼠疫在全球範圍也得到有效控制。

2.三次大流行都源自中國？

由於歷史上很多烈性傳染病都會造成重大傷亡，科學家是如何確定這些大瘟疫就是鼠疫的呢？鼠疫桿菌特有的DNA信息給了科學家答案。

2014年4月，美國北亞利桑那大學等研究機構的科學家在《柳葉刀傳染病》發表論文，首次揭示了公元541-543年間在歐洲等地發生的查士丁尼瘟疫正是由鼠疫桿菌引起的鼠疫。研究人員從德國巴伐利亞州阿施海姆市一個中世紀墓穴中找到兩具屍體，放射性碳測年法顯示這兩具屍體的年代分別為公元504年和533年。科學家從這兩具屍體的牙齒中分離出鼠疫桿菌的特異基因序列，因此推斷查士丁尼瘟疫的確是鼠疫，不過這些鼠疫桿菌毒株與引發14世紀黑死病的毒株並不相同。

早在2010年，來自德國美因茨約翰內斯·古騰堡大學人類學研究所等研究機構的科學家從14-17世紀的北歐、中歐和南歐墓穴的人類牙齒或骨片中，找到了鼠疫桿菌特有的DNA和蛋白質特徵，證明14世紀爆發及之後幾個世紀不斷死灰復燃的黑死病也是由鼠疫桿菌引發的。第二年，加拿大麥克馬斯特大學的柯爾斯頓·博思（Kirsten Bos）等人對來自英國倫敦東史密斯菲爾德墓地挖掘出的46顆牙齒和53塊骨頭進行基因篩查，發現了鼠疫桿菌特有的質粒DNA，這些墓地曾是1348~1349年死亡的黑死病受害者的集中埋葬處。研究人員隨後從其中5顆牙齒中提取出鼠疫桿菌，並繪製出引發14世紀黑死病的鼠疫桿菌基因組草圖，推測目前存在的鼠疫桿菌與14世紀鼠疫桿菌有較近的親緣關係。這項研究發表在《自然》雜誌上。

2019年，德國馬克斯·普朗克人類史科學研究所領銜的兩個研究小組分別對第一次和第二次鼠疫大流行相關的鼠疫桿菌基因組進行分析，證明這些鼠疫大流行時期都有多個鼠疫桿菌致命株系在同時發揮作用，而且到大流行後期，這些致命的鼠疫桿菌都丟失了一些關鍵基因片段，導致其傳染性和致病毒性減弱，疫情得以控制。

這些鼠疫桿菌都來自哪裡呢？2010年10月，德國馬克斯·普朗克傳染病研究所和北京微生物學與流行病研究所等機構的研究人員對全球17株鼠疫桿菌分離株的完整基因組進行分析，並利用近九百多個SNP位點繪製了鼠疫桿菌的系統發育樹，結果發現這些鼠疫桿菌的共同祖先可能起源於中國或中國附近，然後通過國際貿易傳播到世界各地，因為來自從中國分離出的鼠疫桿菌含有更多的基因突變位點。

研究人員還推測中國在2600年前就存在鼠疫桿菌，然後在不同階段通過多個國際貿易路線傳播到周邊國家甚至是世界各地，比如鄭和的船隊可能將患有鼠疫的老鼠帶到了北非和西亞等地區，使得鼠疫隨後席捲歐洲，引發14世紀的黑死病。19世紀的第三次鼠疫大流行本身起源於中國雲南省，而6世紀的查士丁尼瘟疫也可能與活躍在中國境內的鼠疫桿菌有關。

2013年，該研究小組再次對133個從中國、蒙古、蘇聯、緬甸和馬達加斯加等地分離出的133個鼠疫桿菌基因組進行SNP多態性分析，發現從中國青藏高原分離出來的鼠疫桿菌具有最豐富的遺傳多樣性，進一步推測鼠疫桿菌可能源自中國青藏高原或附近地區。

3.鼠疫桿菌進化之路

通過追蹤鼠疫桿菌殘存在人類遺骸中的DNA遺傳信息，科學家發現鼠疫桿菌的致命性也不是天生的，而是一步步進化而來的。1999年，德國馬克斯·普朗克國際基因研究所和法國巴斯德研究所的研究人員通過分析全球鼠疫桿菌及其他相關細菌的基因信息，推測鼠疫桿菌是2萬年前由土壤中的假結核菌演化而來，並在進化過程中獲得了兩個關鍵質粒（pMT1和pPCP1），使得鼠疫桿菌具備了感染哺乳動物細胞的能力。

鼠疫桿菌是在什麼時候進化出致病性的呢？2018年，德國馬克斯·普朗克人類史科學研究所等機構的研究人員在《自然通訊》上撰文稱，鼠疫桿菌是在大約3800年前的青銅器時期才具有感染鼠蚤的能力，從而可以大規模感染老鼠和人類。同年，挪威奧斯陸大學的凱薩琳·迪恩（Katharine Dean）和同事研究了1348年至1813年在歐洲城市中發生的9次較大規模鼠疫，包括巴塞隆納、佛羅倫斯、倫敦、斯德哥爾摩、莫斯科和波蘭格但斯克，在這些鼠疫中，共有12.5萬人死亡。一般認為鼠蚤是傳播鼠疫桿菌的主要媒介，但是迪恩等人得出的結論完全不同，他們認為人類外寄生蟲（如體虱和人類跳蚤）才是引發黑死病的鼠疫桿菌的主要媒介。

戴鳥嘴面罩的鼠疫醫生

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鼠疫桿菌感染人類的最早記錄則可追溯到5000年前。2015年10月，丹麥科技大學和丹麥哥本哈根大學等機構的研究人員對 101顆青銅器時期的牙齒遺骸進行基因分析，其中有7顆樣本中被檢測出鼠疫桿菌的特異基因序列。這些牙齒的年代來自距今2800年到5000年前的歐洲人和亞洲人，而這些鼠疫桿菌的共同祖先可追溯到5783年前，推測這些早期人類可能也曾感染過鼠疫桿菌，不過這些古代鼠疫桿菌的毒力弱於後來的毒株，難以引發鼠疫大流行。這項研究發表在《細胞》雜誌上，第一作者是西蒙·拉斯瑪森（Simon Rasmussen）博士。

2019年1月，以拉斯瑪森博士為通訊作者的研究團隊再次在《細胞》雜誌上發表最新研究成果。通過鼠疫桿菌基因分析，他們從瑞典一個距今4900年前的新石器晚期的人類墓穴中，發現一顆牙齒的主人感染過鼠疫桿菌，這顆牙齒屬於一個約20歲的年輕婦女。綜合自己和他人的研究，拉斯瑪森團隊推斷在新石器晚期的歐洲曾經流行過多種不同的鼠疫桿菌株系，可能導致當時歐洲人口大幅減少，鼠疫桿菌則隨著新石器時期人類的貿易往來得以擴散，並非因為當時歐亞人口的大規模遷徙。

隨著科學家對鼠疫桿菌的作用機制、遺傳變異規律和演化歷史等研究不斷深入，鼠疫防控必將變得越來越輕鬆而有效，再也不可能出現6世紀、14世紀和19世紀那樣的鼠疫大流行悲劇。

製版編輯 | 皮皮魚