研究顯示拉羅替尼（Larotrectinib）在各組織學亞型的TRK融合陽性唾液腺腫瘤患者中顯示出強大而持久的活性，ORR（客觀緩解率）為92%，36個月OS（總生存期）率為91%。該藥物的安全性和耐受性良好。拉羅替尼為攜帶NTRK基因融合的唾液腺腫瘤患者提供了一種新的精準腫瘤學治療方法。這項研究的結果支持在晚期唾液腺癌患者中檢測NTRK基因融合，以確定哪些患者可能受益於TRK抑制劑，如拉羅替尼。小編之前也寫過一篇真實病例，詳情連結：「繪」解讀，「真」報告|1例頭頸癌患者檢出NTRK融合變異，提示恩曲替尼等靶藥治療可能獲益
研究背景
根據2017年WHO分類，唾液腺腫瘤有30多種不同的良性和惡性組織學亞型，惡性亞型包括粘液表皮樣癌、腺癌、腺泡細胞癌、腺樣囊性癌和分泌性癌（以前稱為乳腺類似的分泌性癌）。局部唾液腺腫瘤的主要治療方法是手術切除和放射治療，而轉移或復發的腫瘤通常採用化療。目前尚無標準治療方案，現有的治療方法效果不佳，化療反應率低。
NTRK基因融合在所有實體瘤中的占比高達1%。雖然在常見腫瘤類型中很少見（<1%），但在某些罕見腫瘤類型中的發生率很高（≥90%），包括分泌性癌，如唾液腺分泌性癌。此外，NTRK基因融合與其他已知致癌驅動基因變異的共同發生並不常見。ETV6-NTRK3基因融合是一種獨特的分子變異，通常用於診斷分泌性癌，可在≥80%的唾液腺分泌性癌中發現。相比之下，該融合在其他唾液腺腫瘤亞型中罕見（1%-11%）。
拉羅替尼（Larotrectinib）是一種高選擇性和中樞神經系統（CNS）活性的原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑，已在包括美國在內的40多個國家獲批，用於治療NTRK基因融合轉移性或局部晚期實體腫瘤的成人和兒童患者。拉羅替尼已在三項單臂研究中進行了評估：一項I期研究，研究對象為無論NTRK基因融合狀態如何的晚期實體瘤成人，包括初始劑量遞增階段，隨後是NTRK基因融合實體瘤患者的擴展階段（NCT02122913）；一項I/II期兒童研究，針對局部晚期或轉移性實體瘤或CNS腫瘤患者，無論NTRK基因融合狀態如何（NCT02637687）；以及一項針對成人/青少年TRK融合腫瘤的II期籃子研究（NAVIGATE，NCT02576431）。在對這些研究的匯總分析中，拉羅替尼在實體腫瘤中顯示出顯著療效，與年齡、NTRK基因或融合伴侶無關。研究者評估的客觀緩解率（ORR）為79%，中位緩解持續時間（DoR）為35.2個月。相關不良事件（AE）主要為1-2級。
在這些實體瘤研究中，唾液腺癌是第三常見的腫瘤類型（13%）（軟組織肉瘤和甲狀腺癌分別為43%和16%）。本研究對拉羅替尼在這些TRK融合陽性唾液腺癌研究的患者亞組中的療效和安全性進行了分析，以在臨床實踐中優化拉羅替尼在該患者群體中的使用。
研究方法
患者入組條件包括參與拉羅替尼臨床研究並患有NTRK基因融合唾液腺癌（NCT02122913、NCT02576431），NCT02637687中沒有唾液腺腫瘤患者。符合條件的患者有局部進展或轉移性實體腫瘤，以前接受過標準治療（如果可行），ECOG體能狀態為為0-3，並有足夠的主要器官功能。
在所有的研究中，拉羅替尼以100mg每日兩次的劑量給藥，除了一名患者在成人Ⅰ期試驗的劑量遞增階段以150mg每日兩次給藥。拉羅替尼以28天為一個周期持續服用，直到疾病進展、出現不可接受的AEs水平或患者退出研究。如果患者持續受益，研究者酌情允許疾病進展以外的治療。
研究者根據實體瘤療效評價標準(RECIST) 1.1版評估，主要終點為ORR。次要終點包括DoR、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。
研究結果
患者特徵：
截至2020年7月20日，在II期NAVIGATE研究（NCT02576431，n=21）或成人期I期研究（NCT02122913，n=3）中，24例TRK融合陽性的唾液腺癌患者接受了拉羅替尼治療。大多數患者為男性（75%）和白人（67%）。中位年齡為59歲（範圍28-78歲）。總體而言，29%的患者年齡≥65歲。一半患者的ECOG表現狀態為0，一半患者的ECOG表現狀態為1(表1)。
表1
共有23例（96%）患者接受過手術治療，20例（83%）患者接受過放療，12例（50%）患者接受過全身治療，4名患者（17%）接受過2線或更多線的治療。對既往系統治療的最佳反應是：2例患者完全緩解，1例患者部分緩解，4例患者病情穩定，1例患者病情進展，16例患者病情未知或無法評估。自最初診斷以來的中位時間為7.4年（範圍為0.2-21.6年），大多數患者（92%）在研究開始時患有轉移性疾病(表1)。
唾液腺腫瘤組織學亞型包括分泌性癌13例（54%）、腺癌6例（25%）、黏液表皮樣癌3例（13%）、腺樣囊性癌和腺樣肉瘤樣癌各1例（4%）(表1)。24例患者均存在ETV6-NTRK3基因融合，其中22例患者通過下一代測序（NGS，n=20）和螢光原位雜交（FISH，n=2）平台檢測，還有2例患者的檢測方法未知。
在數據截止時，中位PFS隨訪時間為30.9個月，8例患者（33%）進展，其中5例在疾病進展後繼續進行研究性治療（進展後的治療時間範圍為2.8-20.5+個月）。共有14名患者（58%）仍在接受治療，6名患者因疾病進展而停止治療，4名患者因其他原因停止治療。總的治療時間從1.0到60.4個月不等。
療效：
拉羅替尼的ORR為92%（95%CI，73-99）。最佳反應為完全反應3例(13%)，部分反應19例(79%，1例有待確認)，疾病進展2例(8%)。分泌性唾液腺腫瘤患者(n=13)的ORR為85%，非分泌性唾液腺腫瘤患者(n=11)的ORR為100%。圖1顯示了靶病灶從基線開始時的最佳變化。中位反應時間為1.8個月（範圍為1.0-6.0個月）。反應時間和總體治療持續時間如圖2所示。
圖1
圖2
中位隨訪29.2個月時，中位DoR未達到（95%CI，23.9-不可估計[NE]），12個月、24個月和36個月的DoR分別為90%、72%和60%(圖3A)。中位隨訪時間為30.9個月時，中位PFS未達到（95%CI，25.7-NE），12、24和36個月的PFS率分別為87%、78%和66%(圖3B)。中位隨訪時間為31.9個月時，中位OS未達到（95%CI，38.7-NE），12、24和36個月的OS率分別為96%、91%和91%(圖3C)。
圖3
安全性和耐受性：
大多數治療相關不良事件（TRAE）為1-2級。6名患者(25%)有3-4級TRAE，其中丙氨酸氨基轉移酶升高(13%)是10%以上患者中唯一發生的3-4級TRAE。沒有患者有5級不良事件（AE）。7名患者(29%)因AE導致劑量減少。沒有患者因AE停止治療。詳情見表2：
表2
案例：
37歲男性，右側腮腺腫塊病史1年。曾嘗試切除腮腺，但由於面神經受累，無法完全切除腫瘤。病理報告顯示為低度至中度分泌性癌並轉移至兩個腮腺內淋巴結。通過FISH檢測到ETV6-NTRK3基因融合，患者開始使用拉羅替尼100mg，每天2次。4周內，患者有了初步的臨床反應，面部神經功能改善，面部疼痛控制良好。他回到了全職工作崗位。10個月後，患者的原發腫塊較基線減少了73%，正電子發射斷層掃描/CT顯示完全的代謝反應(圖4)。治療耐受性良好，僅報告有輕度疲勞和轉氨酶升高。截至2021年7月，治療已持續了43個月。
討論
對於晚期唾液腺癌患者，系統治療方案主要局限於雙重化療方案，然而這些治療方案的緩解率較低，中位OS範圍為10-35個月。研究結果表明，拉羅替尼在各種組織學的TRK融合陽性晚期唾液腺腫瘤患者中非常有效，ORR為92%，36個月OS率為91%。一些患者在疾病進展後繼續受益於治療，且拉羅替尼耐受性良好。與化療相比，療效得到顯著改善。疾病進展後的治療，特別是對寡轉移的患者使用放療或手術，已被廣泛接受，以增加靶向治療的益處。
ETV6-NTRK3融合可被認為是唾液腺分泌性癌的特徵，發生率>90%。ETV6-NTRK3基因融合之前在非分泌性唾液腺腫瘤中也有報道，在本研究中，包括在腺癌、粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌和肉瘤樣癌中也有發現。唾液腺腫瘤最常見的組織學亞型是腺樣囊性癌(36%)，其次是鱗狀細胞癌(18%)、粘液表皮樣癌(17%)和腺癌(14%)。在本研究中，13%的患者患有黏液表皮樣癌，4%的患者患有腺樣囊性癌，54%的患者患有分泌性癌，這與該試驗入組條件為TRK融合陽性腫瘤相一致。此外，在本研究中，在唾液腺腫瘤患者中沒有發現非ETV6 的NTRK基因融合夥伴，且在文獻中似乎也沒有相關報道。然而，ETV6基因與其他伴侶（HERC2、MAML3、MET、RET和WDR53）的融合在唾液腺分泌性癌中也有報道。
本研究是迄今為止在唾液腺腫瘤患者隊列中使用TRK抑制劑治療的最大研究。該小隊列研究（n=24）中，使用拉羅替尼的ORR(92%)超過了其他I/II期研究中實體腫瘤患者使用拉羅替尼(79%)或恩曲替尼(Entrectinib，57%)的ORR，但後者僅有13%的患者患有分泌性唾液腺癌。拉羅替尼在唾液腺腫瘤患者中的安全性與總體數據一致。值得注意的是，拉羅替尼在總體數據的安全性和快速持續的臨床反應已經改善各種癌症患者的生活質量。
對於具有特定基因組變異的唾液腺癌患者，靶向治療有可能改善預後。美國臨床腫瘤學會(ASCO)指南建議對於唾液腺腫瘤應檢測雄激素受體(AR)、HER2 (ERBB2)和NTRK狀態，並分別對AR+、HER2+和TRK融合陽性腫瘤進行AR靶向治療、HER2靶向治療和TRK抑制劑治療。對於腺樣囊性癌患者，ASCO 指南推薦對適合開展系統治療的患者使用多靶點酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼（Sorafenib）或樂伐替尼（Lenvatinib）。
有幾種不同的方法來檢測是否存在NTRK基因融合，包括pan-TRK IHC、FISH、定量RT-PCR和NGS。其中NGS可對所有NTRK基因和其他基因進行並行檢測，基於RNA的NGS首選用於NTRK基因融合檢測。鑒於ETV6-NTRK3基因融合在唾液腺分泌性癌中是特異性的，專門檢測該融合在這種腫瘤類型中是可取的，例如，FISH使用ETV6和NTRK3的探針，RT-PCR使用擴增ETV6-NTRK3融合轉錄本的引物，但陰性結果應經NGS再次確認。此外對於其他NTRK基因融合頻率較低的唾液腺腫瘤類型，建議採用NGS檢測。
此前曾發表過兩例唾液腺分泌性癌患者接受多激酶抑制劑恩曲替尼治療的報告。第一例患者獲得了部分緩解，並在治療10個月後因疾病進展而停止治療，此時通過NGS檢測發現了一個NTRK3 G623R「溶劑前沿」（solvent front）耐藥突變。未發現與獲得性耐藥發展相關的形態學變化。該患者隨後在NAVIGATE研究中接受了拉羅替尼治療，但疾病進展並在一個月內停藥。第二例患者對恩曲替尼治療有部分反應，經近2年的治療後疾病進展。在該患者中也發現了一個NTRK3 G623R突變，患者開始使用第二代TRK抑制劑Selitrectinib（LOXO-195）治療，顯示出持續8個月的快速反應。最初，在接受TRK靶向治療的患者中，NTRK激酶結構域的靶向繼發性突變是唯一已知的耐藥機制。最近，有一份報告在一系列TRK抑制劑治療的患者和患者來源的模型中發現了脫靶耐藥性。這種脫靶耐藥性是通過基因組變異累積來激活絲裂原活化蛋白激酶途徑介導的。因此，下一代TRK抑制劑可能需要與其他靶向治療相結合，以克服靶內和脫靶耐藥性。
參考文獻：
Le X, Baik C, Bauman J, Gilbert J, Brose MS, Grilley-Olson JE, Patil T, McDermott R, Raez LE, Johnson JM, Shen L, Tahara M, Ho AL, Norenberg R, Dima L, Brega N, Drilon A, Hong DS. Larotrectinib Treatment for Patients With TRK Fusion-Positive Salivary Gland Cancers. Oncologist. 2022 May 10:oyac080. doi: 10.1093/oncolo/oyac080. Epub ahead of print. PMID: 35536733.