乳腺癌易感基因2（BRCA2）的突變增加了患乳腺癌，卵巢癌和其他癌症的風險。奧拉帕利是一種口服PARP抑制劑（PARPi），通常用於治療攜帶BRCA突變腫瘤患者，尤其是乳腺癌和卵巢癌患者。程序性細胞死亡受體-1（PD-1）抑制劑通過破壞腫瘤免疫微環境中受體與配體之間的相互作用，使T細胞能夠識別和攻擊癌細胞。其徹底改變了肺癌和許多其他癌症的治療方法。本文報告了一例攜帶BRCA2突變的晚期肺鱗癌患者，其接受了鉑類藥物為基礎的化療聯合紫杉醇治療。7個月後，疾病進展。通過外周血NGS檢測到BRCA2突變。奧拉帕利聯合信迪利單抗治療2個月後，患者獲得部分緩解，無進展生存期（PFS）持續6個月，但患者出現免疫性腎損傷。本報告證明了PARPi治療肺鱗癌患者具有良好療效，增加了治療攜帶BRCA2突變的非小細胞肺癌患者的臨床數據。提醒靶向聯合免疫治療可能仍然存在一些問題，需進一步研究來證明其可行性。
背 景
BRCA腫瘤抑制基因家族由BRCA1和BRCA2組成，通過編碼參與脫氧核糖核酸（DNA）同源重組和修復機制的蛋白質來保持基因組穩定性。BRCA2突變增加了幾種癌症的風險，包括女性的乳腺癌和卵巢癌以及男性的前列腺癌。此外，還發現包括BRCA2在內的同源重組（HR）修復基因可能與肺癌的發生有關。DNA雙鏈損傷修復依賴於HR和非同源末端連結（NHEJ）修復重組通路，BRCA2在HR通路中起重要作用。PARPi可以阻斷PARP對單鏈DNA的修復，並在複製過程中引起雙鏈NDA斷裂。BRCA2突變的癌細胞無法通過HR通路修復雙鏈DNA，最終死亡。臨床試驗表明，PARPi奧拉帕利對乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等實體瘤患者均有較好療效，但仍缺乏足夠的證據支持其用於肺鱗癌患者的治療。本文展示了1例肺鱗癌患者的病例，其之前使用雙藥化療後，疾病進展。通過外周血NGS檢測到BRCA2突變，使用PARPi（奧拉帕利）聯合PD-1抑制劑治療後，PFS持續6個月。這表明可以選擇使用奧拉帕利靶向治療攜帶BRCA2突變的非小細胞肺癌患者，尤其是肺鱗癌患者。
病 例
一名83歲男性患者，無高血壓、慢性阻塞性肺疾病或惡性腫瘤家族史。患者吸煙40年，吸煙指數為20包年。患者在陸軍軍醫大學第一附屬醫院進行體格檢查，胸部CT掃描顯示左側肺門占位約5.9x3.6cm，左肺阻塞性肺不張及少量胸腔積液。進一步的纖維支氣管鏡檢查顯示，左側主支氣管被新生物阻塞，其表面滲出血液。活檢顯示肺鱗癌（圖1A）。免疫組織化學檢測顯示P40（+），CK56（-），ki67>25%，TTF-1（-）（圖1B-F）。經1個周期的灌注化療（奈達鉑40mg支氣管動脈輸注給藥）和紫杉醇全身靜脈給藥聯合治療後，患者因無法耐受噁心、嘔吐不良反應而停止化療。7個月後患者出現咯血，每日約10-20mL，胸部CT掃描顯示縱隔左偏、左肺實變伴肺不張，左肺門軟組織腫塊，大小約8.1x4.6cm，左側主支氣管堵塞，左頸根部淋巴結和縱隔淋巴結腫大。頭顱MRI、全身骨顯像、全腹增強CT均未發現明顯轉移性灶。疾病的進展（臨床分期，cT4N3M1a，IVA期）。隨後，通過外周血NGS檢測顯示BRCA2外顯子15 G25085突變，腫瘤突變負荷TMB為5.98 mutations/Mb。根據基因檢測結果，患者使用PARPi奧拉帕利（300mg，每日2次）和PD-1抑制劑信迪利單抗聯合治療。1周後，患者咯血停止。複查胸部CT顯示，左肺門腫塊明顯縮小，直徑約4.5cm。在使用奧拉帕利2個月和2次PD-1抑制劑免疫治療後，左肺復張，胸腔積液被吸收。此時患者出現新發症狀，眼瞼浮腫，尿量減少，全身無力。對常見血清學指標進行進一步檢測，發現血肌酐從疾病開始時的正常值升高至163.90μmol/L。同時，尿沉渣鏡檢顯示尿蛋白（+），無管型。血常規、肝功能、炎症指標、腫瘤指標正常，自身抗體陰性。經過多學科團隊討論，考慮到免疫檢查點抑制劑導致的腎臟損傷（2級）並根據中國臨床腫瘤學會（CSCO）2022推薦標準，停用PD-1抑制劑。停用PD-1抑制劑一個月後，血清酐水平恢復正常。使用奧拉帕利單藥治療6個月後，患者病情進展。各治療線的治療方案、疾病反應和PFS請見圖2。
圖1（A）纖維支氣管鏡檢查顯示有菜花狀新生物阻塞左主支氣管，新生物體表面滲出血液。採用免疫組織化學方法對肺鱗癌患者進行病理分型。（B）HE×100（C）HE×400（D）ki-67（E）P40（F）TTF-1。
圖2 該患者的臨床病程。
討 論
2022年肺癌仍然是全球致死率最高的腫瘤，但其發病率呈逐年下降趨勢。可能是受新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情影響，胸部CT掃描的普及增加了早期肺癌的檢出和治療，尤其是無法手術切除或遠處轉移的患者。靶向藥物顯著延長了肺癌患者的生存期，尤其是非小細胞肺癌患者。針對非小細胞肺癌驅動基因，如EGFR，ALK和ROS1突變的靶向藥物，已經顯示出良好的效果。隨著藥物研發的進展，其他罕見的BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外顯子插入突變，也相繼開發出相應的靶向藥物，部分已獲批臨床應用。有些雖仍處於研究階段，但已取得顯著療效。多項大型病例對照研究發現，BRCA基因突變是7種癌症的致病基因：遺傳性乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，胰腺癌，膽道癌，食道癌和胃癌。近年來，多項研究也表明BRCA2與肺癌之間存在臨床相關性。PARPi已成功用於BRCA基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者的臨床試驗，但尚未進行大型臨床研究來證實這些藥物是否可以用於肺癌。目前已有3例病例報告顯示PARPi奧拉帕利對攜帶BRCA1/2的非小細胞肺癌患者有效，但均為肺腺癌或肺類癌，而本文病例為肺鱗癌患者。
隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）的廣泛應用，與ICIs相關的不良事件越來越多。幾項大型臨床研究證實，這些不良事件幾乎可以影響每個器官和系統。最常見的免疫相關不良事件（irAEs）包括皮疹、白癜風、結腸炎、肺炎、垂體炎症，相對少見的是心肌炎、腦炎和腎損傷。在本文病例報告中，患者化療後疾病進展，根據外周血NGS檢測發現BRCA2突變和TMB高。BRCA1/2突變和野生型BRCA1/2 HR缺陷型腫瘤表現出比HR正常型腫瘤更高的新抗原負荷，從而產生更有效的抗腫瘤免疫反應。此外，有證據表明，BRCA缺陷可能通過誘導I型干擾素和促炎細胞因子的產生，從而誘導STING（干擾素基因刺激因子）依賴性先天免疫反應。因此，本文考慮PARPi與免疫療法聯合使用的治療方案。在與患者及其家屬溝通後，使用PARPi奧拉帕利聯合PD-1抑制劑治療，2個月後複查胸部CT顯示疾病顯著改善，但患者血肌酐升高。停用PD-1抑制劑 1個月後血肌酐恢復正常，這可能表明，儘管靶向聯合免疫治療可以幫助患者實現部分緩解（PR）並延長PFS，但同時使用ICIs的風險顯著增加。在Hu等人的研究中，共篩選了6220例中國肺癌患者，其中1.03%的患者攜帶BRCA胚系突變，而BRCA2突變占76.3%。與攜帶典型肺癌驅動基因突變的患者相比，攜帶BRCA胚系突變的患者往往更年輕，更有可能在50歲之前發展為非小細胞肺癌。另一項回顧性分析發現，非小細胞肺癌患者更容易發生BRCA2基因的體系突變，而非胚系突變，其可能性為4.97%。除原發性乳腺癌外，FDA還批准將PARPi用於攜帶BRCA1/2胚系突變的相關婦科癌症患者。PARPi的機制之一是基於合成致死性的概念。PARPi也可用於具有BRCA突變腫瘤分子特徵的腫瘤 - 稱為「BRCAness」。因此，HR通路中BRCA以外的基因突變擴大了PARPi的適應症。針對HR通路的合成致死作用的更廣泛應用仍在研究中。大量臨床前試驗表明，無論腫瘤的起源如何，具有相同遺傳異常的患者均可從靶向治療中受益。本文病例報告中患者就診時年齡高達83歲，並攜帶BRCA2突變。使用PARPi奧拉帕利與PD-1抑制劑聯合治療，疾病有所改善，但發生了免疫檢查點抑制劑相關的不良反應，停用PD-1抑制劑後，患者接受PARPi奧拉帕利單藥靶向治療6個月後疾病進展。該病例表明，靶向治療攜帶BRCA2基因突變的非小細胞肺癌患者療效顯著。
雖然本文病例證明了奧拉帕利在BRCA2突變的肺鱗癌患者中的療效，但尚不清楚是否因早期使用PD-1抑制劑激活了體內免疫細胞，從而抑制腫瘤生長。但經後期隨訪，患者血肌酐一直處於正常範圍，未發生其他全身性損害，免疫治療抗腫瘤活性的可能性較小。將在隨訪中設計前瞻性實驗，優化研究條件，收集PARPi單藥靶向治療攜帶BRCA突變的非小細胞肺癌患者病例，為PARPi在攜帶BRCA突變的非小細胞肺癌患者中的應用提供更多循證證據。
參考文獻：Chen Z, Wang K, Zhao L and Gong L (2023) BRCA2 mutation in advanced lung squamous cell carcinoma treated with Olaparib and a PD-1 inhibitor: a case report. Front. Oncol. 13:1190100. doi: 10.3389/fonc.2023.1190100