化學成分、生產與控制（CMC）服務行業貫穿於藥物開發所有階段
1、化學成分、生產與控制（CMC）服務概況
CMC，Chemistry Manufacturing & Control，即化學、生產與控制，是藥物開發的關鍵要素，通常與臨床前研究和臨床試驗同步開始，涵蓋從臨床前研究和臨床I-III期試驗提供臨床試驗用藥品所需的所有內容。CMC也是新藥申請（NDA）中非常重要的部分，其始於通過藥物發現確定一個先導化合物，並貫穿於藥物開發全生命周期的所有階段。
從藥物的研發開始到藥物最終上市，甚至是上市之後，藥物的CMC信息始終伴隨著藥物開發進程持續更新，且應用於藥物開發的整個過程，藥物分析方法開發和驗證會被用於在生產製造過程中監控產品的質量。藥物的物理化學性質會被詳細地表征，其中含有的雜質會被鑑別並且定量，這一部分的數據會用於藥物非臨床試驗特別是毒理學部分的研究和產品的質量控制。
原料藥及製劑開發是CMC服務中重要的一環，包括處方前研究和原料藥工藝研發（含化合物的鹽型、晶型篩選、合成路線研究、工藝優化等）、臨床試驗用原料藥的生產、臨床用製劑處方的開發、優化及批次生產、原料藥質量控制及雜質分離純化、後期原料藥和製劑註冊批次準備、藥政申報及商業化生產等。原料藥的製備是藥物研究和開發的基礎，是藥物研發的起始階段，其主要目的是為藥物研發過程中藥理、毒理、製劑、質量研究、臨床研究等提供合格的樣品，對工藝全過程的控制保證生產工藝的穩定、可行，為上市藥品的生產提供符合要求的原料藥。
此外，藥物必須製成適宜的劑型才能用於臨床，製劑工藝研發的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩定。如果劑型選擇不當，處方、工藝設計不合理，對產品質量會產生一定的影響，甚至影響到產品的藥效及安全性。因此，製劑研究在藥物研發中也占有十分重要的地位。
CMC中的藥物分析包括：（1）對原料藥及製劑產品的質量研究：開發適宜的方法對產品進行鑑定、含量、純度和雜質等分析，以及採用對照品和經驗證的分析方法評估產品含量、相關物質和雜質。（2）穩定性研究：包括強制條件和長期儲存條件下對產品的穩定性研究、運輸穩定性研究以及使用過程中的穩定性研究等。例如對原料藥和製劑進行在各種溫度濕度儲存條件下和加速試驗條件下的穩定性測定、光穩定性研究、高溫高濕度條件下的穩定性研究等。（3）包材相容性測試：例如注射液，滴眼液和其他溶液製劑的包裝材料，與藥液接觸的生產管材和組件，給藥系統的管材等和藥液的相容性研究。
（1）臨床前研究
臨床前的原料藥工藝開發主要目的是快速的製備百克級的原料藥，以便快速的開展毒理研究，收集安全數據、藥物代謝及生物活性數據。因此需要快速開發一條適於放大的合成路線，可以接受部分非理想的合成工藝。
對於製劑而言，臨床前研究階段主要任務是：根據劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的製劑工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象，且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的，可通過紅外光譜法、粉末X－射線衍射、差熱掃描量熱法等方法研究粉碎、制粒等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在工藝過程中發生變化。例如對於潮濕環境下不穩定的製劑，在注意對生產環境濕度控制的同時，製備工藝宜儘量避免水分的影響，可採用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。
（2）臨床I期階段
臨床I期是原料藥進行初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗的階段。藥企需要在這個階段對臨床階段原料藥的質量進行控制，並提供初步的雜質譜分析結果、潛在基因毒雜質控制策略和分析信息（通常要求有安全性數據支撐）。對於製劑而言，在早期臨床試驗階段，基於對藥物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常會選擇處方工藝相對簡單的劑型（如口服溶液劑、原輔料混粉直接灌裝的膠囊劑等）進行開發。首先考察工藝過程各主要環節對產品質量的影響，可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，根據工藝過程各環節的考察結果，分析工藝過程中影響製劑質量的關鍵環節。如對普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的乾燥以及壓片過程均可能對片劑質量產生較大影響。在初步研究的基礎上，應通過研究建立關鍵工藝環節的控制指標。可根據劑型與製劑工藝的特點，選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝條件、操作參數、設備型號等變化對製劑質量的影響。基於臨床前安全性試驗和相對有限的製劑製備經驗，企業應建立適應其開發階段的較寬泛的質量標準，基於有限的穩定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步確定製劑的包裝、貯藏條件和臨床用法。
（3）臨床II期階段
臨床II期階段對原料藥的需求一般將增加到十至幾十公斤級。同時，隨著對原料藥理化性質理解的進一步加深和對原料藥關鍵雜質指標設置的進一步合理化，勢必會對原料藥的工藝提出更高的要求。
對於製劑而言，伴隨臨床試驗的推進，藥企基於較充分的人體安全性和有效性信息、生產信息，確定擬商業化劑型、規格和處方工藝，進行系統的質量風險評估，確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數，制定合理的過程控制和中間體控制，基於歷史批次（尤其是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次）信息和穩定性、相容性、配伍研究結果，完善製劑質量標準、包裝、貯藏條件、有效期和臨床用法等。
（4）臨床III期階段
藥物進入臨床III期研究，藥企需要幾十公斤至上百公斤的原料藥進行藥物有效性驗證及長期使用的副作用觀察。在製劑產品的工藝路線確定後，產品開發進入工藝放大階段。在這個階段，主要根據中試生產和商業生產批次規模，對關鍵工藝參數進行優化，同時也會根據工藝的需求進一步調整輔料；運用數學模型、統計方法等，確認關鍵工藝步驟（包括反應、結晶、過濾、乾燥等單元操作）及其參數範圍；確認關鍵工藝步驟（如雜質和中間體的確定和控制）可能產生的風險，並建立風險控制步驟，完成對整個工藝的研究和理解。
對於製劑而言，工藝放大是實驗室製備技術向工業化生產轉移的必要階段，同時也是製劑工藝進一步完善和優化過程。由於實驗室製劑設備、操作條件等與工業化生產的差別，實驗室建立的製劑工藝在工業化生產中常常會遇到問題。如膠囊劑工業化生產採用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能並不完全適和生產的需要，可能導致重量差異變大。在這個階段，主要目的一是考察生產過程的主要環節，進一步優化工藝條件；二是確定適合工業化生產的設備和生產方法，保證工藝放大後產品的質量和重現性，為下一步商業化生產做準備。如存在，企業需要提供相對於I/II期臨床樣品可能影響到藥物質量的重大工藝變更，提供具體變更內容和變更前後的相關研究信息以及必要的安全性風險評估。
（5）臨床後期階段
原料藥和製劑的工藝優化是一個動態過程，隨著工藝的不斷優化，起始原料、試劑或溶劑的規格、反應條件等會發生改變，研發者應注意這些改變對產品質量（如晶型、雜質等）的影響。因此，應對重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規格、重要的反應條件、產品的精製方法等發生改變前後對產品質量的影響，以及可能引入新的雜質情況進行說明，並對變化前後產品的質量進行比較。進入臨床後期階段，藥企應可考慮採用流體化學、生物酶催化等技術；加強工藝質量，採用信息技術增加工藝可控性；重視工藝成本，優先考慮低成本原料、提高批次產量，減少工藝步驟，以保證工藝可持續化。
2、化學成分、生產與控制（CMC）服務在不同階段的內容比較
要保障藥物製劑工藝與產業化發展穩步順利進行，必須先從全面提升製劑工藝開發研究實效性層面做起。醫藥企業、製造商和監管機構都有責任來保證所有藥品生產完全符合相關規章要求，並確保最終銷售給消費者的藥物與其在臨床階段所研究的藥物一樣安全有效。為確保向公眾出售的藥物與臨床階段被證明安全有效的藥物有相似的質量，確保藥物質量符合標準且與其保持一致，確保消費者使用的藥物是標籤上所描述的藥物，CMC信息被要求詳細記錄，用於藥物臨床試驗申請及上市許可申請。CMC信息是連接臨床與商業化生產的橋樑，所提交的CMC信息描述了申辦者對所述產品進行製造和測試的承諾，包括但不限於藥物原料、藥物成分、生產流程、流程控制、分析方法及穩定性測試等。隨著藥物研發流程的推進，對CMC信息記錄的要求就越嚴格。
由於CMC信息量大，且涉及到配方開發、檢測方法學的建立與生產過程的質量管理，所以CRO企業為藥企開設了CMC業務模塊，提供覆蓋從臨床前後期直到商業化生產的藥物研發生產全生命周期的服務以幫助規範化管理相關信息。臨床前研究階段主要提供早期工藝、配方、劑型的研究與IND申請支持服務，包括提供用於IND申請的有關原料藥、製劑、安慰劑、標籤、環境評價等內容的資料；臨床試驗階段提供的服務主要包括臨床試驗用小批量生產、藥物合成路線、生產條件與劑型優化服務、和NDA申請支持服務，包括提供用於NDA申請的有關合成路線、輔料選擇、劑型設計等內容的資料。
更多行業資料請參考普華有策諮詢《2023-2029年化學成分、生產與控制（CMC）服務行業市場調研及發展趨勢預測報告》，同時普華有策諮詢還提供產業研究報告、產業鏈諮詢、項目可行性報告、十四五規劃、BP商業計劃書、產業圖譜、產業規劃、藍白皮書、IPO募投可研、IPO工作底稿諮詢等服務。