導讀
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本期《TOP特約評論》，我們邀請到了青島市婦女兒童醫院 趙建慧醫生及鄭州大學第一附屬醫院 禚志紅醫生針對一篇探討Lennox-Gastaut綜合徵診療進展的文章進行點評。
TOP特約評論員
專家按姓氏拼音為序
Lennox-Gastaut綜合徵是一種嚴重的兒童癲癇綜合徵，致死率高。它有哪些特徵？其診斷及治療方案進展如何？
Lennox-Gastaut綜合徵是什麼
50多年前，Gastaut等人總結了一種表現為「兒童癲癇性腦病伴瀰漫性慢棘-慢波發放」的臨床綜合徵，稱為Lennox-Gastaut綜合徵（LGS）。國際抗癲癇聯盟（ILAE）將其歸類為兒童起病的臨床電生理綜合徵及癲癇性腦病，其特點包括：
多種頑固性癲癇發作類型，主要是強直性、失張力和非典型性癲癇發作；
認知和行為異常；
腦電圖（EEG）表現為快活動和慢的（<2.5 Hz）廣泛性棘波放電。
圖1 Lennox-Gastaut綜合徵的腦電圖結果。
（A）廣泛性或瀰漫性棘慢復合波；（B）廣泛性陣發性快活動；（C）偏側優勢的癇樣放電提示局灶性病變；（D）全面性強直癲癇發作可能由背景異常引起。
每10萬活產嬰兒中約有2.8名LGS綜合徵患者（約占兒童癲癇的4%-10%）。其常見於1-7歲兒童，男性發病率較女性高5倍。致病因素多樣，包括結構性（缺血缺氧性腦病、腦膜腦炎、神經皮膚綜合徵、腦畸形等，約占70%-80%）、其他包括遺傳（ALG13和GABRB3新生突變）或未知因素。多達60%的兒童在起病前會出現嬰兒痙攣，尤其是West綜合徵。
LGS預後較差，只有不到10%的患者能像成年人一樣發作得到控制。其預後不良的預測因素包括West 綜合徵、早期發病、症狀性病因、影像學異常、頻繁發作、癲癇持續狀態、局灶性/多灶性腦電圖異常等，且具有較多癲癇猝死（SUDEP）的危險因素，早期死亡率約為15%。多數患者合併孤獨症、智力障礙等問題，對患者生活質量造成嚴重影響。
診療流程
圖2 LGS的診療流程
目前治療現狀及挑戰
90%以上的LGS患者為耐藥性癲癇。通過合理用藥兼顧癲癇發作控制與副作用之間的平衡仍具有一定的挑戰性。目前美國食品和藥物管理局（FDA）批准的六種治療LGS的抗癲癇藥物包括托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、盧非醯胺、氯巴占和氯硝西泮。大麻二酚是目前的研究熱點，被認為有助於控制發作，但缺乏獲批的製劑。
根據專家意見，托吡酯、丙戊酸和拉莫三嗪是一線治療藥物。但丙戊酸目前缺乏I級或II級證據支持，且會引起肝毒性和血小板減少，尤其是用於聯合治療時風險會增加。而新型抗癲癇藥物托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、左乙拉西坦具有更好的耐受性，常用於LGS患者的治療。一項納入98例LGS患者的I級試驗表明，使用托吡酯主要癲癇發作降低50%以上的患者更多（托吡酯組33% vs.安慰劑組8%），且托吡酯能夠降低跌倒發作（托吡酯組降低14% vs.安慰劑組增加5%）。儘管治療過程不良反應較為常見，但並未導致停藥。
飲食療法，包括經典的生酮飲食及其衍變方法，能夠有效治療多種癲癇綜合徵。其作用機制尚未完全明確，可能是通過減少碳水化合物、激活鉀通道、抑制哺乳動物雷帕黴素（MTOR）途徑和抑制谷氨酸能等途徑降低神經元興奮性。由於限制患者的飲食習慣較為困難，因此，這種治療方法的臨床使用有限。
對於藥物難治性癲癇，外科手術是長期控制癲癇發作最有效的治療策略。迷走神經刺激（VNS）是一種無開顱手術風險的微創、可逆手術，儘管其作用機制尚不明確，但在治療癲癇方面的良好療效已得到證實。其副作用包括聲音嘶啞、咳嗽、喉部刺痛和嗓音改變（不到4%的患者）。
胼胝體切開術（CC）通過開顱手術切斷大腦半球之間的主要白質束，使之成為一種更具侵入性的手術選擇。接受CC治療併發症更為常見，發生率約為8%，包括圍術期併發症，如梗死或腦膜炎或一過性神經功能缺損（運動障礙、緘默、偏癱等）。
小結
目前，LGS的治療仍然是一個挑戰，尚無治療選擇比較數據。高質量循證證據顯示，托吡酯、氯巴占和盧非醯胺為首選一線治療藥物；飲食療法和手術治療在一定程度上也可以緩解疾病；新型療法如大麻二酚正在研究中。未來，迫切需要進一步的直接比較數據，來指導LGS患者的治療選擇。
醫脈通編譯自：Adam O , Yu-Tze N . Treatment-resistant Lennox-Gastaut syndrome: therapeutic trends, challenges and future directions. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2017, Volume 13:1131-1140.
TOP特約評論
LGS歸類為兒童起病的臨床電生理綜合徵及癲癇性腦病，其臨床表現為難治性癲癇發作（多種發作形式，患者都有強直發作）、腦電圖特徵性異常（快活動和慢的棘慢波）及認知行為異常。
LGS治療的一線用藥包括托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪等，其他有效藥物包括氯巴占、非氨酯、左乙拉西坦等。治療選擇還包括生酮飲食、手術治療。新型療法如大麻二酚正研究中。LGS預後不良，80%-90%發作難以控制，幾乎都存在認知和行為障礙。
專家簡介
趙建慧，青島市婦女兒童醫院副主任醫師、神經病學碩士。擔任山東省康復醫學會聽力與言語專科分會委員、山東省抗癲癇學會理事、青島市抗癲癇學會委員。擅長兒童癲癇、腦癱、智力障礙、語言障礙、發育遲緩的系統診治，發表核心期刊論文10篇，SCI收錄論文1篇，參編人衛版專著1部，高等教育國家級規劃教材1部。
Lennox-Gastaut綜合徵是一種嚴重的癲癇綜合徵，約占兒童癲癇的4%-10%，男孩多見。發作類型多樣，腦電圖可表現為快活動和廣泛的棘慢波發放。
治療困難，多為耐藥性癲癇，目前美國FDA批准的六種治療LGS的抗癲癇藥物包括托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、盧非醯胺、氯巴占和氯硝西泮。新型抗癲癇藥物托吡酯、拉莫三嗪、非氨酯、左乙拉西坦具有更好的耐受性。
一項納入98例LGS患者的I級試驗表明，使用托吡酯主要癲癇發作降低50%以上的患者更多（托吡酯組33% vs.安慰劑組8%），且托吡酯能夠降低跌倒發作（托吡酯組降低14% vs.安慰劑組增加5%）。其他治療方案可以考慮生酮飲食和外科手術。
專家簡介
禚志紅，鄭州大學第一附屬醫院兒童醫院小兒神經科副主任醫師、博士、碩士生導師，省知名專家，哈佛大學/波士頓兒童醫院訪問學者。擔任中國抗癲癇協會青年委員、中華醫學會兒科學分會腦科學委員會委員、中華醫學會兒科學分會神經學組青年委員、中華醫學會兒科學分會罕見病委員、河南省抗癲癇協會理事、河南省卒中學會兒童卒中分會副主任委員、河南省殘疾人康復協會孤獨症康復專業副主任委員、河南省康復學會兒童康復分會心理行為發育學組副組長、中華醫學會河南省分會小兒神經學組秘書。主持參與課題多項，發表文章40餘篇，以第一作者SCI收錄4篇。
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