六種ALK TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼）已在多國獲批ALK+晚期NSCLC一線治療適應症。在Ba/F3細胞中，對於EML4-ALK變體1或3，在這六種ALK TKI中，洛拉替尼IC50最低。2022年，7篇摘要報告了CROWN更新的療效和安全性數據。中位隨訪時間為36.7個月，洛拉替尼治療患者的3年無進展生存率（PFS）為63.5%，中位PFS仍未達到。重要的是，洛拉替尼治療患者的3年PFS2率為74.0%。接受洛拉替尼治療的亞洲患者的3年PFS率與接受洛拉替尼治療的總體人群相似。接受洛拉替尼治療的EML4-ALK v3患者的中位PFS為33.3個月。中位隨訪時間為36.7個月，CNS不良事件的發生率為平均每位患者少於1起，大多數患者無需干預即可解決。這些數據表明，洛拉替尼可作為ALK+晚期NSCLC的較優治療選擇。
研究背景
2007年，在非小細胞肺癌（NSCLC）中發現了間變性淋巴瘤激酶融合（ALK+），此後15年，對分子生物學的了解不斷加深，例如EML4-ALK變體的差異及其對ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的反應，以及TP53突變是不良預測和預後因素。該侵襲性NSCLC分子亞型占肺腺癌的5-10%，近年來，其治療取得了巨大進展，多代ALK TKI已獲批或正處於臨床開發中。2017年，有研究顯示，ALK+晚期NSCLC序貫使用克唑替尼和後代ALK TKI，總生存期可長達7.5年。因此，ALK+晚期NSCLC患者的初始治療策略將影響這些患者在未來十年甚至以後的生存結果。
2022年，6種ALK酪氨酸激酶抑制劑（克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼）已在不同國家獲批用於ALK+晚期轉移性NSCLC的一線（1L）治療（圖1A）。在美國，3種ALK TKI（阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼）獲得NCCN 1A類推薦，用於ALK+晚期NSCLC的1L治療，依據的是關鍵隨機3期試驗（阿來替尼ALEX試驗、布格替尼ALTA-1L試驗、洛拉替尼CROWN試驗）顯示，與克唑替尼相比，接受這3種藥物治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長。根據最初的CROWN數據，到2022年初，洛拉替尼已在美國、歐洲、日本和中國獲批用於ALK+晚期NSCLC的1L治療（圖1B）。
圖1. A 6種ALK TKI在各國獲批ALK+晚期NSCLC 1L治療時間線；B 洛拉替尼在各國獲批ALK+晚期NSCLC 2L及以上和1L治療時間線
儘管由於患者組成（腦轉移患者比例、治療階段、種族）的差異，不鼓勵進行跨試驗比較，但作為胸部腫瘤學專家，我們必須基於最佳證據做出治療決策，應該使用NCCN推薦的三種ALK TKI中的哪一種，即使缺乏直接的頭對頭比較數據。雖然NCCN指南的推薦傳達了這三種ALK TKI之間的平衡感，但CROWN公布初步數據時，中位隨訪時間雖然較短，為18.3個月，但已經有足夠的數據表明，洛拉替尼表現最好，在所有6項隨機3期臨床試驗其HR最低。2022年，中位隨訪時間36.7個月（數據截止時間為2021年9月20日），三項國際會議呈現了七篇獨立的摘要，更新了CROWN的有效性和安全性數據。儘管洛拉替尼在多國獲批ALK+晚期NSCLC一線治療適應症，但目前洛拉替尼尚未被臨床醫生廣泛採用，原因包括以下幾點：對阿來替尼的熟悉程度更高；CROWN試驗缺乏成熟的洛拉替尼中位PFS，對洛拉替尼療效沒有概念；在阿來替尼後使用洛拉替尼有效，而洛拉替尼治療進展後治療選擇有限；以及對中樞神經系統（CNS）副作用的擔憂。為了消除這些顧慮，本文全面回顧了洛拉替尼在ALK+晚期NSCLC一線治療中的表現，涵蓋臨床前數據，包括CNS穿透在內的藥物學，七篇CROWN摘要更新數據，不良事件的發生及管理。
洛拉替尼相關研究
洛拉替尼設計的明確目標是最大限度地提高CNS穿透能力，另外的目標是儘可能多的克服克唑替尼治療產生的獲得性ALK耐藥突變。因此，洛拉替尼是腫瘤學領域獲批的首個具有高CNS濃度的大環化合物。
臨床前研究顯示洛拉替尼最有效
在6種已獲批的ALK TKI中，洛拉替尼對野生型ALK激酶最有效，無論是EML4-ALK變體1還是變體3（兩種最常見的EML4-ALK變體）（圖2A）。EML4-ALK變體3對ALK TKI的敏感性較低，可能是由於其更緊湊的蛋白質構象導致了更高的細胞內蛋白質穩定性。此外，洛拉替尼除了對溶劑前沿突變ALK G1202R最有效外，還對獲得性ALK耐藥突變具有最廣泛的抑制活性。
圖2. A EML4-ALK變體1（v1）和EML4-ALK變體3（v3）Ba/F3細胞系6種ALK TKI IC50比較；B 血漿中阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼結合分數比較
在獲得1A類推薦的三種ALK TKI中，洛拉替尼游離藥物分數最高
洛拉替尼1期藥代動力學（PK）研究表明，洛拉替尼游離血漿未結合分數約為34%，而阿來替尼為< 1%，布格替尼約為9%（圖2B）。未結合藥物部分是藥物與靶激酶相互作用並穿透CNS的活性部分。
洛拉替尼實現高CSF濃度（CSF/血漿比0.77）
基於1-2 期試驗研究中5名患者的腦脊液（CSF）濃度，洛拉替尼的游離CSF/游離血漿比約為0.77。根據來自1-2期試驗的所有個體PK數據，對於所有100mg每日一次的患者，但不到一半的已知ALK G1202R突變的患者，游離洛拉替尼的預計CSF濃度遠高於抑制野生型ALK激酶所需的水平。這些結果提示，一線使用洛拉替尼治療或可防止ALK+腫瘤細胞在CNS積累，而使用洛拉替尼後下一代ALK TKI可能使其對溶劑前沿突變ALK A1202R占主導地位的ALK+ NSCLC療效嚴重受限。
CROWN初步數據
CROWN公布初步數據時，洛拉替尼組的中位隨訪時間為18.3個月，克唑替尼組為14.8個月。盲法獨立審查委員會（BIRC）評估的PFS報告風險比（HR）為0.28（95%置信區間 [CI]：0.19–0.41；P < 0.001）。重要的是，所有亞組分析均顯示洛拉替尼治療的PFS顯著優於克唑替尼，包括基線有（HR = 0.20；95% CI：0.10 – 0.43）或無（HR = 0.32；95% CI：0.20 – 0.42）CNS轉移的患者都獲益於洛拉替尼治療。
2022年AACR、ASCO和ESMO上CROWN數據更新（中位隨訪時間36.7個月）
中位PFS和3年PFS率
2022年CROWN數據更新，中位隨訪時間為36.7個月。BIRC評估的總體HR為0.27（95% CI：0.18 – 0.39），洛拉替尼的中位PFS仍未達到，即使在95% CI下限。儘管通常不鼓勵進行跨試驗比較，但在所有全球關鍵性ALK試驗中，CROWN HR最低：ALEX HR = 0.50（95% CI：0.36 – 0.70），ALTA-1L HR = 0.48（95% CI：0.35 – 0.66），但洛拉替尼沒有成熟的中位PFS數據，臨床醫生和患者對於與阿來替尼或布格替尼相比，洛拉替尼顯著延長PFS很難有概念。
因此，我們進行了一項「里程碑式分析」，比較了所有三種ALK TKI達到BIRC評估的中位PFS時的中位隨訪時間。中位隨訪18.6個月時，阿來替尼達到成熟的BIRC評估的中位PFS，為25.7個月。中位隨訪24.9個月時，布格替尼達到成熟的BIRC評估的中位PFS，為24.0個月（圖3A）。如圖3A所示，到目前為止，ALEX和ALTA-1L都公布了三次數據，ALEX的最長中位隨訪時間為37.8個月，ALTA-1L為40.4個月。然而，在洛拉替尼中位隨訪時間為36.7個月，接近ALEX和ALTA-1L最近一次隨訪時，洛拉替尼的中位PFS仍未達到，提示洛拉替尼的最終中位PFS可能比阿來替尼或布格替尼的成熟的中位PFS長很多。
圖3. A ALEX、ALTA-1L 和 CROWN數據公布時的中位隨訪時間，以及由盲法獨立審查委員會（BIRC）評估的相應成熟的中位 PFS（如果有）；B 洛拉替尼（僅3年）、阿來替尼和布格替尼1年、2年、3年和4年PFS率比較；C 洛拉替尼進展後ALK TKI和化療ORR，以及克唑替尼和洛拉替尼治療患者的2年和3年PFS2率比較。
可以進行跨試驗比較的數據是3年PFS率，洛拉替尼為63.5%，阿來替尼為46.4%（4年率為43.7%），布格替尼為43.0%（95% CI：34 – 51）（圖 3B）。假設每年均下降約5%（從2年PFS率68.2%下降到3年PFS率63.5%），預測洛拉替尼將在第5年和第6年之間達到50%的PFS率是合理的，提示洛拉替尼的中位PFS可能為60個月左右（圖3B）。
洛拉替尼顯著延遲顱內進展時間（IC-TTP）
CROWN試驗更新的基線腦轉移患者數據保持穩定，HR = 0.21（95% CI：0.10 – 0.44）。在NSCLC中三種最常見的受體酪氨酸激酶（RTK）融合（ALK，ROS1，RET）中，ALK + NSCLC具有最高的CNS轉移累積發生率，在診斷第6年達到>60%。雖然阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼均表現出優異的顱內總體緩解率（IC-ORR），但IC-ORR的直接跨試驗比較存在偏倚和局限性，RECIST可測量的CNS轉移灶通常是異質性的，要求病灶>1cm，既往放療（>6個月前）或未經治療的病灶進展。
值得注意的是，幸運的是，大多數ALK+晚期NSCLC患者診斷時無腦轉移（ALEX入組患者中60%的患者，ALTA-1L中70.5%，CROWN中73.5%），因此，在這些ALK+ NSCLC患者中，IC-ORR用於評估ALK TKI的CNS療效沒有用。延緩/預防CNS進展至關重要，尤其是對於較為年輕的ALK+晚期NSCLC患者，這應該是選擇ALK TKI作為一線治療的重要考慮因素。
顱內進展時間（IC-TTP）是另一個指標，在三項試驗中更加統一，因為無論基線轉移情況如何，都需進行腦部影像學檢查，用於評估ALK TKI是否改變ALK + NSCLC的自然病程，特別是在沒有基線腦轉移的患者中。阿來替尼的12個月顱內進展率為4.8%，而洛拉替尼和布格替尼均為1%。重要的是，根據更新的CROWN數據，隨訪3年時，顱內進展率保持在1%。中位隨訪時間為36.7個月時，在接受洛拉替尼治療的112例基線未發生CNS轉移的患者中，只有1例出現CNS進展。這轉化為在基線沒有CNS轉移的患者中洛拉替尼的IC-TTP HR為0.02（0.002-0.14）。因此，3年時1%的顱內進展率是我們認為洛拉替尼作為ALK+晚期NSCLC 1L治療較優選擇的另一個重要原因，洛拉替尼可能改變ALK+ NSCLC的自然病程。洛拉替尼延緩CNS轉移的能力與上述洛拉替尼可達到的CNS濃度密切相關。
一些患者沒有這麼幸運，26%的ALK+晚期NSCLC患者基線存在CNS轉移，8/27例基線存在CNS轉移的患者3年內出現顱內進展，IC-TTP HR為0.10（0.04–0.27），顱內進展風險降低90%。
1L洛拉替尼進展後後續治療療效
目前，絕大多數關於洛拉替尼耐藥性的文獻都是基於洛拉替尼用於二線或以上治療，作為最後的手段，因為洛拉替尼開發較晚，且能夠抑制最廣譜的獲得性ALK突變，包括難治的溶劑前沿突變ALK G1202R。序貫使用下一代 ALK TKI出現雙獲得性ALK順式突變，代表在靶耐藥機制，使所有當前的ALK TKI無效。然而，所有這些洛拉替尼耐藥數據都來自既往廣泛治療的患者，如果將洛拉替尼用作1L 治療，這些數據不太可能代表ALK+ NSCLC的自然病程。臨床前研究顯示，ALK L1256F突變導致洛拉替尼耐藥，但阿來替尼可抑制該突變。因此，基於臨床前研究，阿來替尼或許能夠克服1L洛拉替尼耐藥。
ASCO 2022呈現了來自CROWN試驗的洛拉替尼和克唑替尼進展後的治療。總體而言，在33例洛拉替尼治療後疾病進展的患者中，36.3%的患者後續接受了阿來替尼治療，27.2%接受了阿來替尼以外的ALK TKI治療，36.3%接受了化療聯合或不聯合免疫治療或抗血管生成藥物作為第一治療選擇。另一方面，在103例接受了克唑替尼治療的患者中，93.2%的患者接受了ALK TKI治療，以阿來替尼和布格替尼為主。洛拉替尼進展後的ALK TKI總緩解率（ORR2）為28.6%（95% CI：11.3–53.3），高於克唑替尼進展後的ALK TKI ORR2 15.6%（95% CI：9.0–24.5）。化療ORR2相似，分別為16.7%（95%CI：2.1–48.4）（洛拉替尼後）和14.3%（95%CI：0.4–57.9）（克唑替尼後）（圖3C）。重要的是，洛拉替尼後PFS2顯著長於克唑替尼後PFS2（HR = 0.45；95% CI：0.298–0.672），克唑替尼後中位PFS2為39.6個月，而洛拉替尼後中位PFS2未達到。洛拉替尼進展患者的3年PFS2率為74.0%，而克唑替尼為51.7%（圖3C）。尚未報告三種主要進展後治療方案（阿來替尼、阿來替尼以外的TKI和化療）對PFS2的貢獻。阿來替尼與阿來替尼以外的ALK TKI對ORR2的貢獻也沒有報道。儘管如此，CROWN更新的PFS2數據應該可以稍微改變臨床醫生出於使用洛拉替尼後缺乏後續治療選擇的考慮，而不將洛拉替尼用於ALK+ NSCLC 1L治療的狀況，基於ORR2，洛拉替尼後ALK TKI優於化療方案。
下一代ALK TKI使用順序以最大化PFS1很重要
在等待洛拉替尼後化療（聯合或不聯合免疫治療或抗血管生成藥物）、阿來替尼或其他ALK TKI的PFS2數據時，我們回顧了既往研究，發現如果洛拉替尼不是第一個ALK TKI，那麼序貫下一代ALK TKI的PFS2和PFS3通常不會那麼令人印象深刻。在洛拉替尼作為阿來替尼後續治療的患者中，如果阿來替尼是既往唯一ALK TKI，洛拉替尼的PFS約為5.5個月（N = 15；95% CI：1.4 - 未達到）；如果阿來替尼是洛拉替尼前最後但不是唯一的ALK TKI，為5.6個月（N = 49；95% CI：4.1–8.2），幾乎相同（圖4）。在該1-2期洛拉替尼研究中，無論先前接受過幾線ALK TKI治療，布格替尼後緊接著進行洛拉替尼治療患者的PFS2為4.8個月（N = 7；95% CI：1.4–未達到）（圖4）。ALTA-2研究顯示，阿來替尼後，布格替尼的中位PFS為3.8個月（N = 86；95% CI：1.9–5.4）（圖4）。儘管比例有所下降，在ALK+晚期NSCLC中，克唑替尼仍被用作首個ALK TKI，可能序貫下一代ALK TKI治療（圖4）。根據PROFILE1004結果，克唑替尼（中位PFS = 10.9個月），克唑替尼後阿來替尼 [PFS2 = 7.1個月] 或布格替尼 [PFS2 = 16.7個月]，隨後洛拉替尼，總PFS（PFS1 + PFS2 + PFS3）達23.6-32.4個月（圖4）。當然，這種計算是高度人為的，並且以持續的在靶耐藥為前提，沒有考慮脫靶耐藥機制使患者不能從持續的ALK TKI中獲益，或者患者可能出現體能狀態惡化，不能從一種治療切換到另一種治療。儘管如此，該計算使我們對ALK TKI序貫治療結果有所了解，表現出迅速「遞減獲益」的趨勢，PFS2（和PFS3）越來越短。相比之下，CROWN中洛拉替尼持續的PFS超過了所有累積PFS，形成強烈對比，強烈支持使用洛拉替尼用作1L治療，獲得最長的PFS1，PFS1是總PFS的主要決定因素。
圖4. 總PFS比較示意圖
CROWN中洛拉替尼對亞洲ALK+ NSCLC患者的療效
在最初的CROWN亞組分析中，雖然所有亞組分析都顯示，洛拉替尼治療獲益顯著優於克唑替尼，但亞洲患者（HR = 0.47；95% CI：0.27 – 0.82）的獲益似乎少於非亞洲患者（HR = 0.19；95% CI：0.11 – 0.32），儘管沒有進行正式比較。在36.7個月時更新的亞組分析中，HR差異似乎仍然存在，亞洲患者（HR = 0.44；95%CI：0.26 – 0.75）的獲益似乎少於非亞洲患者（HR = 0.20；95%CI：0.12 – 0.32）。這些對總人群的亞組分析基於亞洲種族（N = 131）。
在對來自亞洲的亞洲患者進行的單獨和更精細的後續分析中（N = 120，患者來自亞洲不同國家和地區），BIRC評估的亞洲患者克唑替尼的PFS與研究者評估的不同。BIRC評估的克唑替尼的中位PFS為11.1個月（95% CI：9.2 – 14.8），而研究者評估的中位PFS為9.2個月（95% CI：7.2 – 12.7）。此外，研究者評估的3年PFS率為12%，而BIRC評估的為25%（更新的HR = 0.40；95% CI：0.23 – 0.71）。重要的是，接受洛拉替尼治療的亞洲患者的3年PFS率為65%（BIRC評估）或67%（研究者評估），與BIRC評估的總體人群3年PFS率為63.5%基本相同。因此，亞洲患者洛拉替尼獲益與總體人群相似，HR的「差異」是由於克唑替尼對照組的BIRC評估的PFS較高，導致HR較低。同樣重要的是，在接受洛拉替尼治療的亞洲患者中，只有8%的患者因不良事件而永久停藥，而總體人群中這一比例為7.4%。這些數據與洛拉替尼治療亞洲患者的1–2期試驗和中國的洛拉替尼大型前瞻性2期試驗中的療效和安全性一致。
洛拉替尼在EML4-ALK變體3或TP53突變（TP53mt）患者中的療效
生物學上，ALK+ NSCLC是NSCLC的一種極其異質的亞型，易位ALK激酶結構域可能有>90個融合伴侶。EML4-ALK融合約占ALK融合的85%，ALK基因的斷裂位點為外顯子20，EML4的斷裂位點不同，因此產生不同的融合變體，三種最常見的EML4-ALK變體是變體1（E13; A20），變體2（E20; A20）和變體3（E6; A20）。EML4-ALK變體對ALK TKI的敏感性不同，可能是由於蛋白質穩定性造成的，因為所有ALK TKI都抑制野生型ALK激酶結構域，與EML4-ALK變體相似（圖2A）。此外，TP53突變的存在已被證明是ALK+晚期NSCLC的不良預測和預後因素。
對阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼隨機試驗進行的回顧性研究報告了根據ctDNA EML4-ALK變體1和3以及TP53突變狀態分類的PFS分析。與臨床前和回顧性臨床數據一致，在所有三種ALK TKI中，EML4-ALK v3的PFS均短於EML4-ALK v1（圖5A）。儘管患者數量有限，但在EML4-ALK v3患者中，洛拉替尼治療患者的中位PFS最長（33.3個月；95% CI：14.7 - 未達到），而25名阿拉替尼治療患者為17.7個月，23名布格替尼治療患者為16.0個月（圖5A）。
圖5. A 按ctDNA EML4-ALK v1與v3分類的PFS（CROWN、ALEX、ALTAl-1L）；B 按ctDNA TP53突變狀態分類的PFS（CROWN、ALTA-1L）
在洛拉替尼治療患者中，與TP53mt相比，TP53wt與PFS較長相關，差異接近顯著（HR = 0.53；95% CI：0.27 – 1.04）。在阿來替尼（HR = 2.42；95% CI：1.26 – 4.32；P = 0.0027）和布格替尼（HR = 1.76; 95% CI：0.81 – 3.84；P = 0.154）治療患者中，TP53mt與PFS較短相關。33例洛拉替尼（20.5個月）和23例布格替尼（18個月）治療的TP53mt患者中位PFS相似（圖5B）。
一線洛拉替尼治療的神經系統副作用
洛拉替尼的CNS副作用通常是腫瘤學專家選擇不使用洛拉替尼作為ALK+晚期NSCLC一線治療的主要原因，因為對這一方面不熟悉。Bearz 等人較詳細地描述了CNS不良事件的發生率。中位隨訪時間為36.7個月時，每位洛拉替尼治療患者平均發生少於1起CNS不良事件（149名洛拉替尼治療患者共發生103起事件）。總體而言，59%的患者無需干預，一半可自行消退。7/103（6.8%）起事件涉及劑量減少，20/103（19.4%）涉及劑量中斷。重要的是，在16周內首次減少洛拉替尼劑量，在BIRC評估的IC-TTP方面沒有差異。洛拉替尼組有7.4%的患者報告了導致永久治療中斷的不良事件，克唑替尼組有9.9%。
報告了EQ-5D-5L，5個維度（活動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適、焦慮/抑鬱）和5個反應水平的綜合衡量，以及視覺模擬量表（EQ-VAS） 的全球健康評級。與基線相比，患者在洛拉替尼治療後，EQ VAS和EQ-5D-5L指數評分更高。洛拉替尼與克唑替尼的EQ VAS評分存在顯著差異（估計均數差，4.45；95%CI，0.94 – 7.96；P = 0.0132）。在治療組之間未觀察到平均EQ-5D-5 L指數評分的差異（P = 0.4781）。
洛拉替尼副作用管理
洛拉替尼的許多CNS不良事件都用非常抽象的術語「神經認知」副作用來描述，這對於不熟悉洛拉替尼的臨床醫生來說非常抽象。由於參與試驗，我們已經對50多名ALK+患者進行了洛拉替尼治療，並且作為轉診中心，我們準備了關於洛拉替尼不良事件的性質和出現時間表，包括發病時間和每個特定潛在副作用的具體治療，這使得患者更容易接受洛拉替尼治療。
洛拉替尼副作用出現時間和管理
認識到洛拉替尼所有副作用並非同時發生很重要。一些獨特的認知副作用（幻覺：視覺，聽覺，嗅覺；夜驚症/生動的夢境）發生於洛拉替尼治療開始2周內，通常是自限性的並自行消退（圖6）。許多早發性「認知」副作用，如幻覺和「夜驚症」，會隨著時間的推移迅速自行消退。此外，如果這些幻覺或生動的夢境在最初的幾周內沒有發生，很可能永遠不會發生。因此，在開始使用洛拉替尼之前告知患者這些副作用很重要，讓患者有準備。
圖6. 洛拉替尼治療主要不良事件
我們的觀察結果與CROWN報告的CNS不良事件一致，大多數沒有進行干預，因為是自限性的（幻覺、生動的夢境）。衝動控制副作用（如容易激動、生氣）發生在洛拉替尼治療開始後的4-8周內。對於仍在全職工作的患者，特別是在高壓力環境中，洛拉替尼治療前2個月是評估洛拉替尼是否影響衝動控制的重要時間，如果出現該副作用，可將劑量從100mg減少到75mg，通常足以減輕副作用。人格改變和一些精神副作用在腦轉移或接受過腦部放療的患者中更為普遍。因此，對於大多數新診斷為ALK+晚期NSCLC且診斷時沒有腦轉移的患者，在發生腦轉移之前開始使用洛拉替尼是另一個重要的考慮因素。
如有必要，劑量減至75mg每日一次通常可以解決絕大多數這些認知副作用，如衝動控制問題或人格改變（特別是在年齡較大和先前接受過腦轉移放療的患者中）。高膽固醇血症和高甘油三酯血症可分別使用他汀類藥物和魚油控制。依折麥布和非諾貝特可以分別增強高膽固醇血症和高甘油三酯血症的管理。
討 論
NCCN指南將阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼這三種ALK TKI作為ALK+晚期轉移性NSCLC患者一線治療1A類推薦。雖然通常不鼓勵進行跨試驗比較，但現實情況是腫瘤學專家和患者必須做出決定。CROWN初步數據已有力表明洛拉替尼優於克唑替尼，12個月PFS率為78% vs 39%，HR為0.28，優於阿來替尼ALEX試驗和布格替尼ALTA-1L試驗。有研究者對ALK TKI進行了三項單獨的薈萃分析，都報告了下一代ALK 抑制劑（如洛拉替尼）的療效，儘管所有三篇手稿都引用了2020年CROWN初步數據。很多時候，洛拉替尼的療效沒有受到質疑。臨床醫生似乎普遍持保留態度，如洛拉替尼後續的治療方案有什麼，是否存在？許多臨床醫生可能不熟悉，因此擔心CNS不良事件的發生率、嚴重程度和管理。
本綜述整合了2022年以7篇摘要形式呈現的CROWN更新數據（2篇已發表），旨在解決這些顧慮。總體而言，在33例接受洛拉替尼治療後疾病進展的患者中，36.3%接受阿來替尼治療，27.2%接受阿來替尼以外的ALK TKI治療，36.3%接受化療聯合或不聯合免疫治療或抗血管生成藥物治療作為首選治療選擇，令我們驚訝的是，接受ALK TKI治療的患者ORR2中等，為28.6%。重要的是，與克唑替尼後治療相比，洛拉替尼後治療結局（PFS2）顯著較優（HR = 0.45；95% CI：0.30 – 0.67），洛拉替尼後3年PFS2率為74%，提示洛拉替尼較長的PFS1對於改善治療總持續時間至關重要。圖4展示了ALK TKI序貫治療累積使用情況。
管理而不是擔心洛拉替尼的CNS相關不良反應是洛拉替尼長期治療的關鍵。這需要開藥的經驗，需要熟悉洛拉替尼的副作用及其發生時間。本文提供了副作用時間表，可以發給患者，以便他們了解主要的特異性AE（圖6）。有效地識別和管理AE，可能需要減少劑量，最終將使患者能夠長期獲益於洛拉替尼治療。
第四代ALK抑制劑如NVL-655（NCT05384626）正在開發中。雖然最初的目標是在ALK TKI耐藥領域提供安全性和有效性數據，但如果與當前標準一線ALK TKI（阿來替尼，布格替尼或洛拉替尼）相比，PFS1顯著較長，可能會再次改變ALK +晚期轉移性NSCLC的治療格局。
可能再經過幾年的隨訪，洛拉替尼的中位PFS達到，全球臨床醫生對洛拉替尼的療效有進一步了解，但現在診斷為ALK +晚期轉移性NSCLC的患者不能一直等到「成熟」PFS達到。目前就可考慮洛拉替尼用於ALK+晚期轉移性NSCLC一線治療，是較優選擇之一。
參考文獻：
Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow -up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 May 13;187:104019. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104019. Epub ahead of print. PMID: 37187318.