神經內分泌癌（NECs）是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，WHO將其分為低級別和高級別兩類。高級別NECs進一步分為小細胞神經內分泌癌（SCNEC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）。SCNEC是一種最常見的、低分化的亞型，大多發生在肺部，少數發生在消化道和婦科。SCNEC僅占婦科惡性腫瘤的2%，通常發生在子宮頸和卵巢。婦科SCNEC（SCNEC-GT）淋巴結轉移和遠處轉移發生率高，預後不良。SCNEC-GT的治療方案通常包括手術，放療和鉑類化療，但由於疾病罕見，尚沒有診療指南。本文報道了一例66歲SCNEC-GT女性患者，同時伴有子宮內膜樣腺癌，鱗狀細胞癌和腺鱗癌。到2021年12月，患者無進展生存期（PFS）已超過27個月，並且經手術，化療和免疫治療後維持完全緩解。由於患者同時存在四種病理類型，這很罕見，而且患者持續獲益於治療，特別是免疫治療，我們決定報道該病例。
病 例
一名66歲的女性於2019年7月入院，主訴絕經後陰道出血以及腹脹症狀。體格檢查發現子宮增大，就像懷孕4個月一樣，觸摸有輕微疼痛。患者否認有其他疾病史，癌症家族史以及吸煙或飲酒習慣。血清腫瘤標誌物（CEA，CA199，CA125，CA153和AFP）和生殖激素（睪酮，雌二醇，孕酮，催乳素，促卵泡激素和黃體生成素）未發現異常。腹部CT掃描顯示有一不規則和不均勻的腫塊（92×93 mm），從子宮底一直延伸到子宮頸，增強不均勻（圖1A）。此外，雙側卵巢中有增強的腫塊（左20×15mm，右24×25mm）（圖1B）。MRI顯示子宮內腫塊在T1WI呈中等信號，T2WI呈混雜（高或中等）信號，DWI呈明顯高信號（圖1C，D）。
圖1. 治療前的影像學檢查結果
該患者於2019年7月26日接受了全子宮及雙側附件切除姑息性手術。術後病理顯示，該患者為小細胞高級別NEC，已浸潤整個子宮肌層，而且左側宮旁切緣為陽性。雙側卵巢和右側輸卵管也被NEC侵犯，並伴有淋巴血管侵犯。此外，在右側輸卵管和子宮頸中分別發現中低分化子宮內膜樣腺癌和腺鱗癌。腸系膜結節被診斷為NEC合併中高分化鱗狀細胞癌的轉移灶。除此之外，在腹水中發現了核質比增高的非典型細胞，提示NEC。根據術後病理，腫瘤原發部位可能是子宮，根據FIGO分期標準，腫瘤為IV期。PD-L1表達陰性，腫瘤比例評分低於1%。p16表達陽性。病理結果如圖2所示。使用覆蓋457個癌症相關基因的panel對子宮腫瘤組織樣本進行了NGS檢測，共檢測到15個變異，包括12個SNV和3個indel。腫瘤突變負荷（TMB）為13.14 Muts/Mb。微衛星穩定（MSS），與免疫組化結果一致。
圖2. 病理結果
術後1個月（8月27日），CT掃描發現腹膜後、主動脈周圍、下腔靜脈和雙側髂血管，有多處淋巴結腫大，而術前CT掃描未發現這些情況（圖3A，B）。因此，儘管未進行活檢來確認病理，但根據影像學檢查結果，患者出現疾病進展。自2019年9月4日起，進行每3周1次化療（紫杉醇，300 mg d1 + 卡鉑，450 mg d1）聯合免疫治療（特瑞普利單抗，240 mg d1）。經過2個周期的治療，病灶明顯縮小，根據RECIST 1.1評估標準，達到部分緩解（PR）（圖3C）。然而，患者出現嚴重的噁心和嘔吐，於是第3個周期進行了特瑞普利單抗單藥治療。第4到第6個周期，再次進行聯合治療。經過6個周期的治療，仍然評估為PR，於2020年1月開始接受每3周1次特瑞普利單抗單藥維持治療。這期間，病灶持續縮小並達到完全緩解（CR）（圖3D）。由於經濟原因，患者於2020年6月停止特瑞普利單抗維持治療，每3個月進行一次複查。2021年12月在當地一家醫院進行了最近的CT掃描，提示依然CR。截至2021年12月，患者PFS已超過27個月。
圖3. 治療期間的影像學檢查結果
討 論
碰撞瘤和復合瘤同時含有兩種以上不同組織學類型的腫瘤成分，僅占婦科惡性腫瘤的1-6%，發病原因尚不明確。具有相似來源的胚胎組織在致癌物的作用下可能會產生相似的組織學亞型，但是該患者腫瘤的病理亞型不同。病毒感染或基因突變等其他因素也可導致此類疾病。Alejo等人發現p16在宮頸NEC中的表達率高達89%，與人乳頭狀瘤病毒（HPV）陽性檢查結果一致。此外，HPV18在NEC中的陽性率高於其他類型的宮頸癌。一項包括41項研究涉及228個病例的系統回顧研究得出了類似的結論。我們的病例同時有SCNEC、子宮內膜樣腺癌、鱗狀細胞癌和腺鱗癌這四種病理亞型，這非常罕見。SCNEC是主要成分，從子宮延伸到輸卵管、卵巢和子宮旁，但起源未明，可能由其他組織學類型的癌症演化而來，也可能獨立發生。p16表達呈陽性，考慮與HPV感染相關。
SCNEC-GTs分化差，侵襲性強，診斷時通常表現為巨大腫塊，有深部肌層浸潤。在大多數病例中觀察到淋巴血管侵犯，遠處轉移也很常見。由於容易早期發生局部擴散和全身擴散，預後極差。然而，由於SCNEC-GT的罕見性，尚沒有診療指南。SCNEC的管理主要基於對小細胞肺癌（SCLC）和常見婦科惡性腫瘤的回顧性研究，這些研究的規模和治療經驗有限。除此之外，Hainsworth TEP方案被推薦用於治療原發灶未明癌，這或許可以作為SCNEC的一種替代治療方案，尤其是對於那些同時具有不同組織學類型的癌症。近年來，相比依據組織學分類指導治療，分子學和免疫學研究對癌症治療方案的確定更具指導意義。
免疫檢查點抑制劑（ICIs）在NECs，特別是在復發和進展性病例中的價值，引起了關注。Wang等人報道了一例肺大細胞NEC，TMB高，對帕博利珠單抗有持久反應。基於CheckMate-032、Impower-133、Keynote-028和KEYNODE-158試驗，FDA批准了納武利尤單抗、阿替利珠單抗和帕博利珠單抗用於治療SCLC。除此之外，阿替利珠單抗聯合化療被推薦用於廣泛期SCLC的一線治療。僅有少數病例中報道了ICIs在NECs-GT中的活性，主要在宮頸。Paraghamian等人使用納武利尤單抗治療一名復發性、轉移性、PD-L1陰性的宮頸SCNEC患者，經評估達到CR。Sharabi等人報道了一例轉移性、化療難治性、TMB高的宮頸NEC患者，經納武利尤單抗聯合放療治療，達到CR，並維持了近10個月。本文患者接受了5個周期的化療和PD-1抑制劑聯合治療，然後是約半年的PD-1抑制劑鞏固治療。截至2021年12月，患者的PFS已超過27個月，表明了ICIs在SCNEC-GT中的潛在價值。
然而，在一項II期研究中，沒有患者獲益於帕博利珠單抗單一療法，這項研究涉及7名小細胞癌患者（6名宮頸癌患者和1名外陰癌患者），入組標準不包含PD-L1表達水平。因此，在臨床實踐中，確定哪些患者可能獲益於ICIs是必要的。PD-L1表達和MSI-H是公認的能獲益於ICIs治療的有效標誌物。此外，先前的研究表明dMMR也是生物標誌物，但生殖系統NECs大多數為MSS，PD-L1表達陰性。我們的病例也是PD-L1陰性和MSS，但TMB為13.14 Muts/Mb。通常，當TMB值高於10 Muts/Mb時被視為TMB高，TMB高的腫瘤會產生大量新抗原，被免疫系統識別的可能性更高。因此，免疫治療對TMB-H腫瘤療效更好。Keynote-158試驗發現，在10種癌症（包括神經內分泌腫瘤）中，接受帕博利珠單抗治療的TMB-H患者的總緩解率較高。因此，FDA已批准帕博利珠單抗用於治療TMB-H實體瘤成人和兒童患者。本文患者經PD-1抑制劑治療達到CR，並持續獲益於免疫治療，可能TMB高相關。
我們患者接受了約9個月的PD-1抑制劑治療。在III期臨床試驗中，免疫治療通常最多持續2年或直到疾病進展，但至於免疫治療持續多久最佳，尚沒有定論。在接受PD-1抑制劑治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，接受了2年治療的患者與接受治療直到疾病進展的患者的總生存期（OS）沒有顯著差異。Antonia等人建議將治療時間限制在1年之內，因為III期NSCLC患者在同步放化療後獲益於為期1年的度伐利尤單抗鞏固治療，但Checkmate 153試驗表明，在接受納武利尤單抗治療的轉移性NSCLC患者中，治療時間超過1年的患者PFS和OS優於僅接受1年治療的患者。因此，是否治療時間越長預後越好仍沒有定論。在臨床治療中關於ICIs最佳持續治療時間的研究仍是一項挑戰。先前的研究發現，對治療的反應程度可能與預後有關，達到CR可協助決策是否停止ICIs治療。
本文患者在聯合治療後達到PR，並在免疫鞏固治療期間達到CR。此外，患者在免疫治療結束後約18個月內沒有出現疾病進展。由於免疫治療可產生記憶T細胞，因此治療停止後依舊有抗腫瘤效果。在OAK試驗中，119名NSCLC患者在隨機分組後接受阿替利珠單抗治療，活過了24個月，其中21%的患者最佳獲益為疾病進展，40%的患者PD-L1陰性，表明長生存期並不僅僅局限於對治療有反應的患者。在CA209-003研究中，只有56%的接受納武利尤單抗治療活過5年的NSCLC患者完成了最大周期的治療。Checkmate 017和Checkmate 057研究也觀察到了患者持續獲益。這些結果表明ICIs對生存期的改善可能不僅僅與治療時長相關。
本文報道了一名患者同時有SCNEC、子宮內膜樣腺癌、鱗狀細胞癌和腺鱗癌這四種病理亞型，這非常罕見。患者TMB-H，經手術、化療和免疫治療，PFS超過27個月。對PD-1抑制劑的持續反應表明了免疫治療在SCNEC-GT中的潛在價值，TMB-H患者有可能獲益於免疫治療。
參考文獻：
Su X, Zhou X, Xiao C, Peng W, Wang Q, Zheng Y. Complete Response to Immunotherapy Combined With Chemotherapy in a Patient With Gynecological Mixed Cancer Mainly Composed of Small Cell Neuroendocrine Carcinoma With High Tumor Mutational Burden: A Case Report. Front Oncol. 2022 Jun 20;12:750970. doi: 10.3389/fonc.2022.750970. PMID: 35795045; PMCID: PMC9251297.