2023 年ASCO年會上公布的 2 期CTEP-P9466試驗（NCT01989585）數據表明，達拉非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）聯合維奈克拉（venetoclax，Navitoclax）在BRAF V600E突變轉移性黑色素瘤患者中產生了應答，與歷史對照相比達到了CR率這一共同主要終點。遺憾的是，該研究錯過了另一個共同主要終點——接受達拉非尼、曲美替尼聯合維奈克拉聯合治療的患者與接受達拉非尼聯合曲美替尼患者的最大腫瘤縮小數據對比。
主要研究作者Zeynep Eroglu醫學博士在數據介紹時表示：「由於免疫治療失敗後轉移性黑色素瘤的選擇有限，通過靶向BRAF治療改善結果可能值得一試。」
Zeynep Eroglu, MD
莫菲特癌症中心皮膚腫瘤科內科專家，莫薩尼醫學院腫瘤科助理教授
背 景
基於抗PD-1的免疫治療藥物是不可切除或轉移性黑色素瘤患者的主要一線治療選擇；然而，大約一半的疾病進展患者無法從這種免疫療法中獲益。隨著靶向治療的不斷湧現，這一患者群體的治療選擇得到了豐富。
達拉非尼+曲美替尼
2018 年 4 月 30 日，FDA批准達拉非尼聯合曲美替尼用於BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者的輔助治療。2022年6月22日，FDA加速批准達拉非尼聯合曲美替尼用於治療6歲及以上患有BRAF V600E突變的無法切除或轉移性實體瘤成人和兒童患者，這些患者在先前治療後進展，且沒有令人滿意的替代治療方案。
FDA批准達拉非尼聯合曲美替尼用於BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤輔助治療
FDA加速批准達拉非尼聯合曲美替尼用於不可切除性或轉移性BRAF V600E突變實體瘤治療
目前，達拉非尼聯合曲美替尼在中國的獲批適應證有：BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤患者；BRAF V600突變陽性的III期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療；BRAF V600突變陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。以上三種獲批的適應證均已納入國家醫保藥品目錄。
《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》
儘管BRAF/MEK抑制劑是BRAF突變型黑色素瘤的高效標準治療，但對MAPK通路抑制產生的耐藥性可能會限制反應的持久性。CTEP P9466是一項針對BRAF V600E突變轉移性黑色素瘤患者的隨機 2 期研究。Eroglu教授表示：「這項研究是基於這一假設——抗凋亡BCL-2蛋白抑制劑維奈克拉與靶向BRAF治療相結合，可以增強BRAF/MEK抑制劑誘導的細胞凋亡，從而提高臨床獲益。」
CTEP P9466研究
研究設計
CTEP P9466研究招募了 18 歲及以上的患者，這些患者經組織學證實患有BRAF V600（E/K）突變晚期黑色素瘤和可測量的病灶。允許患者先前接受過ICI（免疫檢查點抑制劑）治療，但如果之前接受過BRAF抑制劑治療，則不符合入組條件。如果腦轉移患者在入組前至少 3 個月接受過治療，也可以入組。此外ECOG評分應為 0 或 1 。
在研究的第 1 階段，共有 25 名罹患BRAF突變實體瘤的患者入組。在這些患者中，20 名接受了DTN方案（達拉非尼、曲美替尼和維奈克拉）治療，其中 10 名患有轉移性黑色素瘤。DTN方案降低了黑色素瘤、結直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌和膽管癌患者的腫瘤負荷。最大耐受劑量確定為達拉非尼 150 mg（BID）、曲美替尼 2 mg（QD）和維奈克拉 225 mg（QD）。
在研究的第 2 階段，50 名患有BRAF V600突變（E/K）晚期黑色素瘤的患者被隨機分配 （1:1）接受DTN方案治療（達拉非尼 150 mg BID、曲美替尼 2 mg QD和維奈克拉 150 mg QD，持續 1 周后維奈克拉改為 225 mg QD）或DT方案治療（達拉非尼 150 mg BID和曲美替尼 2 mg QD）。隨機分配後按腫瘤負荷分層（＜100 mm或≥ 100 mm）。在整個過程中，所有研究參與者都必須接受MRI或CT掃描，活檢和血液樣本採集。研究人員還在多個時間點（包括維奈克拉添加前和添加後）對連續血液樣本進行了循環腫瘤細胞（CTC）檢測，以確定BRAF狀態。
共同主要終點是DTN方案與歷史對照比較評估的CR率，以及接受DTN方案與DT方案治療的最大腫瘤縮小率。客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和OS是次要終點。最大腫瘤消退增加 25% 被認為具有臨床意義。Eroglu教授表示：「設計這些主要終點的原因是，研究人員預期加入維奈克拉不會提高BRAF/MEK抑制劑療法緩解率，而是加深腫瘤緩解。」
研究結果
從 2019 年 1 月到 2022 年 3 月，DTN組和DT組分別招募和治療了 25 名患者。總體中位年齡為 57 歲，34 名患者（68%；每組 17 名）先前接受過免疫治療，37 名患者（74%；DTN組 18 名，DT組 19 名）的腫瘤負荷< 100 mm。54% 的患者為女性。大多數患者患有IV期疾病（64%），其次是II期疾病（32%）和疾病分期未知（4%）。68% 的患者之前接受過免疫治療，26% 的患者之前接受過溶瘤病毒治療、放射治療或其他治療。患者平均有 1.9 線治療。半數患者的基線乳酸脫氫酶（LDH）水平低於正常上限。
共同主要終點
接受DTN治療患者（n = 25）的客觀緩解率（ORR）為 84%，其中CR率為 20%，PR（部分緩解）率為 64% ，12% 的患者疾病穩定（SD），4% 的患者疾病進展 （PD）。接受DT治療患者（n = 25）的ORR為 80%，包括 16% 的 CR 率、64% 的 PR 率和 8% 的 SD 率，該臂中沒有患者經歷 PD。接受DTN治療患者的中位最大腫瘤減少 –68.8%（最小值，–2.1%；最大值，–100%），而接受DT治療患者為 –63.1%（最小值，6.7%；最大值，–100%）。DTN方案平均最大腫瘤縮小為 –63.6%（標準差，27.1），而DT方案為 –63.9%（標準差，28.6）（P = 0.88）。
療效數據
與基線期相比，最佳腫瘤縮小
次要終點
中位隨訪 27.4 個月時，DTN方案中位 PFS 為 20.9 個月（95% CI，11.3-未達到 [NR]），DT方案為 21.7 個月（95%CI，9.6-NR）（log-rank P = 0.7）。進一步的療效分析顯示，與僅使用達拉非尼聯合曲美替尼相比，接受維奈克拉聯合曲美替尼和達拉非尼治療患者的OS有改善的趨勢。DTN方案的 2 年OS率為 74%（95% CI，50%-87%），DT方案為 57%（95% CI，34%-74%）（P = 0.16 ）。在基線腫瘤負荷較低的患者中，DT和DTN的 2 年OS率分別為 80%（95% CI，50%-93%）和 59%（95% CI，32%-79%）（P = 0.06）。總體人群的中位OS為 36 個月（95% CI，23-NR）。
安全性數據
關於安全性，每組中各有 2 名患者因治療相關不良反應（TRAE）而停止治療。平均而言，DTN方案患者接受了 12.9 個周期的治療，DT方案患者接受了 12.1 個周期的治療。大多數TRAE是 1 級和 2 級。在超過 50% 的患者中觀察到的任何級別TRAE包括噁心（n = 36）、腹瀉（n = 32）、疲勞（n = 31）和發燒（n = 28）。
研究後續
研究人員將繼續對研究中的患者進行生存隨訪，以及腫瘤和血液樣本的相關分析——包括WES/RNA測序、免疫panel、BCL-2家族分析、循環腫瘤DNA分析以及基線和早期治療階段的蛋白質組學研究。
結 論
DTN方案CR率為 20%，ORR為 84%。與DT方案相比，接受DTN治療的患者OS趨勢較好；在較小腫瘤負荷的患者中，OS差異顯著。DTN方案可考慮在ICI治療後進一步探索，之後將公布有關生存期和轉化研究的更新數據。Eroglu教授總結道：「靶向BRAF V600突變黑色素瘤的細胞凋亡可能會在免疫治療後的環境中進行探索，相關分析的結果可能會為未來的研究提供信息。」
倫敦皇家馬斯登醫院的James Larkin教授對此研究進行了點評：「在這一領域中進行隨機 2 期研究很重要，因為這一領域存在一個重要的、尚未滿足的需求，需要嘗試提高靶向治療的療效。我非常支持這項研究的設計，因為它背後的原理很有趣，值得在隨機研究中進行探究。出於多種原因，應謹慎解釋研究結果。因為這項研究規模較小，因此很難得出關於生存的結論。此外，在對照組中觀察到的高反應率可能表明研究參與者是一個有利的風險群體。我同意進一步劃分對治療有反應患者的特徵，這將是有益的。」
參考文獻：
[1]Dabrafenib and Trametinib Plus Navitoclax Meets CR End Point in BRAF V600–mutant Metastatic Melanoma.https://www.onclive.com/view/dabrafenib-and-trametinib-plus-navitoclax-meets-cr-end-point-in-braf-v600-mutant-metastatic-melanoma
[2]CTEP P9466 Phase 2 Study Reports Promising Results of Dabrafenib Plus Trametinib With and Without Navitoclax in Metastatic Melanoma.https://dailynews.ascopubs.org/do/ctep-p9466-phase-2-study-reports-promising-results-dabrafenib-plus-trametinib-and
[3]FDA approves dabrafenib plus trametinib for adjuvant treatment of melanoma with BRAF V600E or V600K mutations.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus-trametinib-adjuvant-treatment-melanoma-braf-v600e-or-v600k-mutations
[4]《CSCO胰腺癌診療指南（2022版）》