胰腺癌（PC）目前是全球第七大癌症死亡原因，但預計到2030年將成為全球第二大癌症死亡原因。80%以上的患者患有局部晚期或轉移性疾病，在這種情況下，主要的治療方法是全身化療。儘管近年來研究取得了不錯的進展，但預後仍然很差，患者平均5年生存率僅為10%。
今天向大家描述了一例轉移性胰腺癌患者，其具有胚系BRCA1突變和高腫瘤突變負荷（TMB），對初始鉑基化療表現出良好的反應，隨後對奧拉帕利聯合帕博利珠單抗表現出完全的治療反應。
病例
患者為男性76歲，6周前有急性心肌梗死病史，表現為疲勞和體重減輕，診斷為轉移性PC。東部腫瘤協作組（ECOG）表現狀態（PS）為2。患者的父親70歲出頭時被診斷為PC。沒有乳腺癌、卵巢癌或前列腺癌家族史。
基線影像學結果顯示有一個3cm的胰頭腫塊和瀰漫性廣泛的肝臟轉移（至少有20個病灶，最大的病灶面積為48mm；圖1A和圖1B）。由於雙重抗血小板治療，經皮肝臟活檢被判定為高風險，因此患者進行內窺鏡超聲檢查，證實了胰腺腫塊的血管頭和多個肝轉移灶。內鏡下超聲細針穿刺活檢肝臟腫塊證實診斷為轉移性低分化癌。細胞角蛋白7免疫組織化（IHC）檢測呈陽性，錯配修復（MMR）檢測結果顯示正常。未評估PD-L1狀態。
圖1
開始使用吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇（ Nab-paclitaxel ）進行姑息性化療。第一個周期因膽汁敗血症入院治療，患者需要長時間的靜脈注射抗生素，還有嚴重的復發性上消化道出血，共需要八個單位的濃縮紅細胞、四個單位的新鮮冷凍血漿和兩個單位的血小板來穩定病情。最終，患者還接受了胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈近端分支的血管栓塞術，隨後進行了姑息性放療（20Gy/5f），以控制上消化道出血。隨後的臨床恢復很慢，持續發燒、疲勞和PS下降。由於這些醫療併發症，患者的第一個周期和第二個周期的系統治療之間有7周的延遲。
在此期間，對患者的肝臟內窺鏡超聲細針活檢進行了分子分析以及胚系檢測，作為內窺鏡超聲胰腺癌分子評估（EU-ME-PC）試驗（ACTRN12620000762954）的一部分。體系和胚系檢測都檢測到了BRCA1第20號外顯子的致病性突變（c.5266dupC）。還檢測到致病性的KRAS和TP53突變（表1），患者TMB非常高， TMB為223.9 mut/Mb。沒有微衛星不穩定性的證據。
表1
這些發現在當地的分子腫瘤委員會中得到了審查，並在協商一致的建議基礎上，開始了以鉑類為基礎的化療（卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇）。患者接受了這個方案六個周期的治療。但鑒於TMB極高，患者還選擇了從第四周開始自費加入帕博利珠單抗（Pembrolizumab）。患者對以鉑類為基礎的化療和免疫治療有很好的臨床和放射學反應（圖1C和1D），隨後繼續接受帕博利珠單抗進行維持治療。由於化療引起的貧血持續存在，但考慮到免疫治療的良好反應，所以考慮維持使用PARP抑制劑，但在完成化療後沒有使用這一方案。
在開始使用維持治療方案帕博利珠單抗五個月後（在患者最初診斷的10個月後），影像學結果顯示患者臨床治療療效獲益顯著，胰腺和肝臟的腫瘤幾乎完全消失。然而，在一個單獨的肝轉移灶中，寡性轉移進展是明顯的（圖2A和2B），可能代表了耐藥性克隆群體。由於已知的BRCA1突變，奧拉帕利 （ Olaparib ）被添加到帕博利珠單抗治療方案中。
圖2
患者對奧拉帕利聯合帕博利珠單抗治療方案耐受性良好，臨床治療療效顯著，患者的表現狀態極佳。在加入奧拉帕利的6個月後（在他最初診斷的16個月後），患者影像學結果顯示有完全反應，正電子發射斷層掃描或計算機斷層掃描或磁共振成像結果顯示沒有殘留的活動性惡性腫瘤的證據（圖2C和2D）。
討論
胰腺導管腺癌通常被診斷為晚期，系統治療仍然是這種頑固性惡性腫瘤的主要治療手段。目前ASCO和國家綜合癌症網絡指南根據PS推薦不同的治療方案。PS良好（ECOG 0或1）的患者通常接受亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康（ Irinotecan）聯合奧沙利鉑或吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇的姑息性化療，而PS差（ECOG≥2）的患者通常接受單藥吉西他濱或最佳支持治療。
體系驅動基因突變在胰腺導管腺癌中很常見，主要由KRAS、P53、SMAD4和CDKN2A主導。90%以上的PC患者檢測到KRAS的激活性突變，其中第12號密碼子突變最為常見。直到最近，單獨或與其他療法聯合靶向這些通路的嘗試還沒有產生積極的試驗結果。然而，最近KRAS G12C在晚期實體腫瘤中的有效靶向治療的進展為進一步靶向KRAS的治療發展帶來了希望。
迄今為止，對於PC患者無論是單獨的靶向治療方法（少數基因組定義的亞群除外），還是與標準的細胞毒療法相結合，治療結果都是令人失望的，導致這樣結果的原因可能是因為基因組異質性、複雜的腫瘤微環境和快速進展的疾病表型。儘管存在這些挑戰，但最近的幾項研究表明，在PC中進行靶向分子篩查是可行的，接受靶向分子治療的患者可能獲得生存益處。
在約5%-9%的PC中可以看到BRCA1（如該患者所見）或BRCA2及其他相關基因的致病性胚系突變。最近，在鉑類化療後使用奧拉帕利維持治療的胚系BRCA突變患者的生存率有所提高，這表明了在PC中識別靶向分子表型的重要性。然而，需要進一步研究以確定PARP抑制劑在維持性療法之外的益處。
微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷（dMMR）的腫瘤在PC患者人群中是罕見的，其發生率僅約為1%-2%，且常與林奇綜合徵有關。針對PD-1和PD-L1的免疫檢查點抑制劑與dMMR腫瘤的生存率提高有關。最近的一項系統綜述指出，高TMB發生在大約1%的PC患者中，通常與dMMR狀態相關。高TMB與其他類型腫瘤的免疫治療反應相關，但迄今為止，有限的證據並未顯示高TMB與PC中免疫檢查點抑制反應之間存在明確的相關性。該患者的TMB極高，除了以鉑類為基礎的化療外，患者還選擇自費加入帕博利珠單抗進行治療，這表明儘管微衛星穩定，但腫瘤仍具有免疫應答性。患者表現出的胰腺和肝臟腫瘤幾乎完全得到了解決。
表2
對PC病理生物學的最新理解促進了對潛在治療靶點的探索，並提高了在常規患者護理中實施分子檢測的普及。除了重組同源修復缺陷基因外，PC中的其他分子靶點可能包括BRAF V600E和KRAS G12C突變、HER2擴增、ALK和ROS1易位以及NTRK融合。近年來，新型免疫療法徹底改變了許多癌症的治療方式，但迄今為止，在未經選擇的PC患者中取得的結果是令人失望的。越來越多的證據表明，放療可能通過多種機制增強免疫療法的抗腫瘤效果，在我們的病例中，放療可能是一種免疫引物。需要進一步研究以明確微衛星不穩定性、PD-L1表達和TMB等生物標誌物在PC中的預測作用。
總之，本病例報告描述了一名攜帶胚系BRCA1突變和高TMB的晚期PC患者對連續鉑類化療、帕博利珠單抗和奧拉帕利治療方案的臨床反應。儘管需要進一步研究以確定TMB作為預測性生物標誌物在微衛星穩定的PC患者中的作用，但這個病例已表明TMB作為預測性生物標誌物在該患者中有顯著的治療療效。此外，雖然奧拉帕利已被證明是一種有效的維持療法，但本病例也暗示了奧拉帕利在其他療法發生進展的患者中可能起到挽救性治療的作用。據我們所知，這是首例PC患者在一線鉑類化療後對帕博利珠單抗和奧拉帕利聯合治療出現完全反應的案例。這位患者的經驗清楚地表明，在PC中實施精準醫療可以獲得巨大的潛在益處。
參考文獻：
Lundy J, McKay O, Croagh D, Ganju V. Exceptional Response to Olaparib and Pembrolizumab for Pancreatic Adenocarcinoma With Germline BRCA1 Mutation and High Tumor Mutation Burden: Case Report and Literature Review. JCO Precis Oncol. 2022 Jan;6:e2100437. doi: 10.1200/PO.21.00437. PMID: 35085003; PMCID: PMC8830512.