小細胞肺癌（SCLC）是一種比非小細胞肺癌（NSCLC）更具侵襲性的肺癌亞型。大約3%-10%的EGFR突變NSCLC患者可能會轉化為SCLC。約6%的轉化病例為復合型小細胞肺癌(C-SCLC)，涉及SCLC和NSCLC成分。C-SCLC占所有SCLC的5%-10%，常規治療方案包括手術、放療和化療。然而，由於腫瘤生物學特性的不同，SCLC和C-SCLC在預後和治療方面存在重要差異。C-SCLC的治療選擇有限，患者可能對化療的敏感性降低，沒有最佳的化療方案。
本研究報道了一例84歲患有轉移性腦損傷的EGFR突變C-SCLC患者，對奧希替尼產生原發耐藥。患者被診斷為NSCLC轉化為SCLC，接受6個周期劑量調整的度伐利尤單抗（Durvalumab）聯合依託泊苷和卡鉑。2021年12月，患者在確診19個月後接受第17個周期度伐利尤單抗維持治療，並顯示持續的治療反應和疾病控制。對於一線EGFR-TKIs治療進展的NSCLC患者，建議進行綜合分子譜分析和重複活檢。度伐利尤單抗聯合化療似乎對TKIs耐藥的EGFR突變C-SCLC患者有效。
案例
2019年8月患者出現頭痛和視力模糊(圖1)。CT顯示左肺上葉有一個直徑2.36cm的腫瘤。腦部MRI顯示左側顳上回有一個混合囊實性成分的局灶性病變（2.9×2.9×2.5cm），左側枕葉有一個高信號病變。2019年7月CT引導針活檢診斷為腺癌。患者的臨床分期初步確定為T2N0M1b。腫瘤PD-L1檢測呈陰性（<1%），存在EGFR 21號外顯子點突變（L858R）。在SCLC轉化病例中，該類型突變可能占EGFR突變的25%左右。PET-CT掃描排除了其他轉移部位。由於患者的年齡和腦轉移，未進行手術治療。患者接受了立體定向放射治療（SBRT）。2019年9月放療後，患者服用了第三代EGFR-TKI奧希替尼（Osimertinib）治療。
圖1
2020年1月，胸部X線顯示原發性肺腫瘤大小與放療後變化一致。MRI顯示腦瘤從3.5cm縮小到1.9cm。在右側額部（8.2×5.6mm）和左側枕葉（5.1×6.2mm）出現新的病變，提示對奧希替尼的原發性耐藥。2020年2月，患者接受了全腦放療，總體耐受性良好，治療前幾天出現輕度噁心(圖1)。
隨後對患者進行篩選以納入臨床試驗，基線CT和MRI發現雙葉多發血管較少病變。2020年3月超聲引導下的肝臟活檢顯示有小細胞和非小細胞癌成分。2020年4月，患者被診斷為EGFR突變肺腺癌伴小細胞癌轉化（CT影像見圖2）。該患者因組織學混合而被排除在臨床試驗之外。免疫組化染色顯示突觸素、CK8/18、TFF-1和CDX2呈局灶性陽性。
圖2
2020年5月，開始採用劑量調整三聯療法，包括每3周一次的度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）15mg/kg、依託泊苷和卡鉑（標準劑量的70%）。三聯療法耐受性良好，第1周體重減輕，但沒有其他全身症狀。不需要與不良事件相關的劑量調整，之後患者的體重保持穩定。
2020年7月，經3個周期三聯治療後胸部及上腹部CT顯示，肝葉腫物明顯縮小，由7.1×6.4×5.8cm縮小至2.6×1.8×2.2cm，未見新的病灶(圖3)。癌胚抗原水平從基線時的37.4ng/mL下降到最終隨訪時的5.8ng/mL。2021年1月，PET-CT顯示肝轉移瘤直徑縮小至0.6cm，代謝活性降低至最大標準化攝取值（SUVmax）2.7。MRI顯示大部分腦轉移瘤已經消失。2021年12月，即確診19個月，患者已經接受了6個周期的三聯療法，目前正在接受第17個周期的度伐利尤單抗維持治療。PET-CT顯示肝臟幾乎完全緩解。左肺上葉可見纖維化瘢痕（3.4×2.2×4.5cm），SUVmax為2.8，放射治療後變化微小且穩定(圖4)。
圖3
圖4
討論
臨床試驗數據顯示約5%-10%EGFR突變肺腺癌患者對EGFR-TKIs有原發性耐藥。在一個病例系列中有14%的病例報道EGFR突變腺癌向SCLC的組織學轉化，這可能是本病例研究中奧希替尼治療進展的原因。對奧希替尼產生耐藥性的時間很短，本例大約為4個月。該病例強調了在開始一線EGFR-TKIs治療後6個月內進行額外的分子檢測和重複活檢以檢測可能的組織學轉變的重要性。在確定最佳二線治療時，建議使用NGS來檢測對TKI原發耐藥的變異，例如HER2突變、PIK3CA突變和MET擴增。
C-SCLC的有效治療選擇有限。由於腫瘤生物學的內在差異，C-SCLC患者對化療和放療似乎比單純SCLC更不敏感。例如，Men等人發現接受鉑基化療的C-SCLC患者與未接受化療的患者之間沒有顯著差異（中位3年總生存期分別為37.7%和35.4%）。此外，在84%接受化療的C-SCLC患者中，轉移是治療失敗的最常見原因。
近年來，兩種免疫治療藥物被批准作為廣泛期（ES）SCLC的一線治療。與單獨化療組相比，阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合卡鉑和依託泊苷可顯著改善ES-SCLC患者的中位OS（12.3個月vs. 10.3個月）。CASPIAN研究還顯示，在一線治療中，與單獨使用鉑-依託泊苷相比，接受度伐利尤單抗聯合鉑-依託泊苷治療的ES-SCLC患者中位OS有顯著改善（13.0個月vs 10.3個月；HR，0.73，95% CI，0.59–0.91；p=0.0047）。
鑒於C-SCLC的侵襲性，在化療中加入免疫療法可能比單獨化療能更好地控制疾病。在這名老年患者中觀察到基於度伐利尤單抗的免疫聯合化療獲得了長達19個月（截至2021年12月）的持久反應。而先前的研究表明，對於EGFR突變NSCLC轉化為SCLC的患者，僅鉑類化療的中位OS為9個月。
對於EGFR突變NSCLC轉化的C-SCLC，由於數據缺乏且有效治療選擇有限，本病例報告提供了有價值的信息，提示度伐利尤單抗等免疫治療聯合化療可能會顯著改善患者的預後。需要進一步的研究來證實免疫聯合化療對這些患者的療效。
參考文獻：
LiYC. Durable response to durvalumab-based immunochemotherapy in small-cell lungcarcinoma transformation from EGFR-mutant non-small cell lung cancer: A casereport. Thorac Cancer. 2022 Mar;13(5):775-779. doi: 10.1111/1759-7714.14325.Epub 2022 Jan 27. PMID: 35088537; PMCID: PMC8888151.